急性腦梗死患者血清趨化因子CXCL12、RANTES、MIP-1α的動態(tài)表達(dá)及與神經(jīng)功能缺損程度和預(yù)后的相關(guān)性分析

溫輝　曹駿　陳吉祥　張廣彪

【摘要】 目的：探究急性腦梗死（ACI）患者CXC基序趨化因子配體12（CXCL12）、調(diào)節(jié)激活正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌細(xì)胞因子（RANTES）、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1α（MIP-1α）的動態(tài)表達(dá)及與神經(jīng)功能缺損程度和預(yù)后的相關(guān)性。方法：選取2021年7月—2022年7月贛州市第三人民醫(yī)院收治的80例ACI患者作為ACI組，另選取同期腦神經(jīng)功能正常的80例志愿者作為對照組。比較ACI組與對照組、不同神經(jīng)功能缺損程度及預(yù)后情況患者的CXCL12、RANTES、MIP-1α水平；分析上述血清指標(biāo)與神經(jīng)功能缺損程度的相關(guān)性；繪制受試者操作特征（ROC）曲線分析各血清指標(biāo)對ACI患者預(yù)后不良的預(yù)測價值。結(jié)果：ACI組CXCL12、RANTES、MIP-1α水平均高于對照組（P<0.05）。重度缺損組血清CXCL12、RANTES、MIP-1α水平高于輕、中度缺損組，且中度缺損組均高于輕度缺損組（P<0.05）。預(yù)后不良組血清CXCL12、RANTES、MIP-1α水平均高于預(yù)后良好組（P<0.05）。Kendall的tau-b相關(guān)性分析顯示，ACI患者血清CXCL12、RANTES、MIP-1α水平與神經(jīng)功能缺損程度均呈正相關(guān)（τ=0.566、0.678、0.752，P<0.001）。ROC曲線顯示，血清CXCL12、RANTES、MIP-1α水平單一及聯(lián)合檢測預(yù)測ACI患者預(yù)后不良的曲線下面積（AUC）均>0.8，聯(lián)合檢測的價值更高。結(jié)論：ACI患者血清CXCL12、RANTES、MIP-1α水平均呈高表達(dá)，且水平越高，患者的神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重、預(yù)后不良風(fēng)險越高。

【關(guān)鍵詞】 急性腦梗死 CXC基序趨化因子配體12 調(diào)節(jié)激活正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌細(xì)胞因子 巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1α 神經(jīng)功能缺損 預(yù)后

Analysis of Dynamic Expression of Serum Chemokine CXCL12， RANTES， MIP-1α and Its Correlation with the Degree of Neurological Function Defect and Prognosis in Patients with Acute Cerebral Infarction/WEN Hui， CAO Jun， CHEN Jixiang， ZHANG Guangbiao. //Medical Innovation of China， 2024， 21（04）： -127

[Abstract] Objective： To investigate the dynamic expression of serum chemokine CXC motif chemokine ligand 12 （CXCL12）， regulated upon activation normal T cell expressed and secreted （RANTES）， macrophage inflammatory protein-1α （MIP-1α） and its correlation with the degree of neurological function defect and prognosis in patients with acute cerebral infarction. Method： A total of 80 ACI patients admitted to the Third People's Hospital of Ganzhou from July 2021 to July 2022 were selected as ACI group， and another 80 volunteers with normal neurological function during the same period were selected as control group. The levels of CXCL12， RANTES and MIP-1α were compared between ACI group and control group， different degree of neurological function defect and prognosis situation. The correlation between the above serum indexes and the degree of neurological function defect were analyzed. Receiver operator characteristic （ROC） curve was drawn to analyze the predictive value of various serum indexes for poor prognosis of ACI patients. Result： The levels of CXCL12， RANTES and MIP-1α in ACI group were higher than those in control group （P<0.05）. The levels of CXCL12， RANTES and MIP-1α in severe defect group were higher than those in mild and moderate defect group， and those in moderate defect group were higher than those in mild defect group （P<0.05）. The levels of CXCL12， RANTES and MIP-1α in poor prognosis group were higher than those in good prognosis group （P<0.05）. Kendall's tau-b correlation analysis showed that the levels of serum CXCL12， RANTES and MIP-1α were positively correlated with the degree of neurological function defect in ACI patients （τ=0.566， 0.678， 0.752， P<0.001）. ROC curve showed that the area under the curve （AUC） of serum CXCL12， RANTES and MIP-1α levels single and combined detection were all greater than 0.8 in predicting the poor prognosis of ACI patients， and the combined detection had a higher value. Conclusion： Serum CXCL12， RANTES and MIP-1α levels in ACI patients are all highly expressed， and the higher the level， the more serious the neurological function defect and the higher the risk of poor prognosis.

[Key words] Acute cerebral infarction CXC motif chemokine ligand 12 Regulated upon activation normal T cell expressed and secreted Macrophage inflammatory protein-1α Neurological function defect Prognosis

急性腦梗死（ACI）具有較高的致殘率、致死率，多數(shù)患者經(jīng)溶栓、神經(jīng)營養(yǎng)等治療后仍存在神經(jīng)功能缺損，導(dǎo)致患者肢體功能障礙，預(yù)后不良[1]。而選擇合適的指標(biāo)評估ACI患者的神經(jīng)功能缺損及預(yù)后狀況對于早期診治該疾病具有重要意義。ACI的發(fā)生與腦動脈粥樣硬化形成的不穩(wěn)定斑塊破裂有關(guān)，而各類炎癥因子的釋放等均可能加重該疾病[2]。血清指標(biāo)檢測因其操作便捷、檢測快速、準(zhǔn)確性高而被廣泛應(yīng)用于腦血管疾病臨床診斷中，故可考慮將血清指標(biāo)作為ACI患者神經(jīng)功能缺損程度及預(yù)后評估的標(biāo)志物。本研究旨在探究ACI患者血清趨化因子CXC基序趨化因子配體12（CXCL12）、調(diào)節(jié)激活正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌細(xì)胞因子（RANTES）、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1α（MIP-1α）的動態(tài)表達(dá)及與神經(jīng)功能缺損程度和預(yù)后的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年7月—2022年7月贛州市第三人民醫(yī)院收治的80例ACI患者作為ACI組，另選取同期腦神經(jīng)功能正常的80例志愿者作為對照組。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①ACI組患者符合ACI診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，首次發(fā)病，病程≤1 d；②近3個月無重大外傷或手術(shù)史。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心肝腎功能不全；②感染性疾病、免疫系統(tǒng)疾病；③周圍血管疾病、惡性腫瘤；④出血性腦卒中、心源性腦梗死。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者家屬已簽知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 血清指標(biāo)檢測方法 取肘靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心10 min，離心半徑10 cm，收集血清，-80 ℃保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測CXCL12、RANTES、MIP-1α，試劑盒分別購自上海富雨生物科技、江西艾博因生物科技、武漢菲恩生物科技有限公司。

1.2.2 神經(jīng)功能缺損評估及分組方法 采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評估ACI患者神經(jīng)功能缺損程度，該量表包括11項條目，總分值0～42分，得分越高，神經(jīng)功能越差，NIHSS評分0分為正常，1～4分輕度卒中，≥5分中度卒中，>15分為重度神經(jīng)功能缺損[4]。將輕度、中度、重度神經(jīng)功能缺損的患者依次納入輕度缺損組、中度缺損組、重度缺損組。

1.2.3 預(yù)后評估及分組方法 對ACI患者隨訪90 d，采用改良Rankin量表（mRS）評估患者的預(yù)后狀況，mRS評分共7級，分值為0分（完全無癥狀）～6分（死亡），mRS評分>2分為預(yù)后不良，mRS評分≤2分為預(yù)后良好[5]。依據(jù)mRS評分結(jié)果將患者分為預(yù)后不良組、預(yù)后良好組。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 25.0處理數(shù)據(jù)。以率（%）表示計數(shù)資料，采用字²檢驗；采用（x±s）表示計量資料，兩組間以獨立樣本t檢驗，三組間以單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；ACI患者血清CXCL12、RANTES、MIP-1α水平與神經(jīng)功能缺損程度的相關(guān)性采用Kendall's tau-b相關(guān)性分析；繪制受試者操作特征（ROC）曲線分析血清趨化因子CXCL12、RANTES、MIP-1α表達(dá)水平對ACI患者預(yù)后的預(yù)測價值。檢驗水準(zhǔn)α=0.05，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ACI組與對照組的基線資料比較

ACI組男45例，女35例；年齡50～80歲，平均（65.32±5.15）歲；體重指數(shù)19.38～24.52 kg/m2，平均（22.65±1.28）kg/m2；吸煙39例，飲酒38例。對照組男43例，女37例；年齡50～80歲，平均（65.29±5.12）歲；體重指數(shù)19.25～24.56 kg/m2，平均（22.75±1.25）kg/m2；吸煙40例，飲酒37例。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 ACI組與對照組CXCL12、RANTES、MIP-1α水平比較

ACI組CXCL12、RANTES、MIP-1α水平均高于對照組（P<0.05），見表1。

2.3 不同神經(jīng)功能缺損程度患者CXCL12、RANTES、MIP-1α水平

三組血清CXCL12、RANTES、MIP-1α水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；重度缺損組血清CXCL12、RANTES、MIP-1α水平高于輕、中度缺損組，且中度缺損組均高于輕度缺損組（P<0.05），見表2。

2.4 不同預(yù)后患者CXCL12、RANTES、MIP-1α水平比較

預(yù)后不良組血清CXCL12、RANTES、MIP-1α水平均高于預(yù)后良好組（P<0.05），見表3。

2.5 ACI患者血清CXCL12、RANTES、MIP-1α水平與神經(jīng)功能缺損度的相關(guān)性

Kendall's tau-b相關(guān)性分析結(jié)果顯示，ACI患者血清CXCL12、RANTES、MIP-1α水平與神經(jīng)功能缺損度均呈正相關(guān)（τ=0.566、0.678、0.752，P<0.001）。

2.6 血清CXCL12、RANTES、MIP-1α水平預(yù)測ACI患者預(yù)后不良的ROC曲線結(jié)果

將血清CXCL12、RANTES、MIP-1α水平作為檢驗變量，將ACI患者預(yù)后（預(yù)后不良=1，預(yù)后良好=0）作為狀態(tài)變量，繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，血清CXCL12、RANTES、MIP-1α水平單一檢測及聯(lián)合檢測預(yù)測ACI患者預(yù)后不良的AUC均>0.8，聯(lián)合檢測的價值較各指標(biāo)單一檢測的價值更高。見表4、圖1。

3 討論

以往臨床多通過影像學(xué)診斷ACI，但顱腦影像學(xué)檢查無法有效評估患者的神經(jīng)功能缺損程度[6-7]。血清學(xué)標(biāo)志物因其樣本易采集、操作簡單而備受醫(yī)生及患者青睞，在臨床中具有廣泛應(yīng)用[8]。血清CXCL12、RANTES、MIP-1α水平與ACI的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，由此推測，上述血清指標(biāo)水平的變化可能與ACI患者的神經(jīng)功能缺損程度及預(yù)后有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，ACI組的血清CXCL12、RANTES、MIP-1α水平較對照組均更高，重度缺損組的上述血清指標(biāo)水平均高于輕、中度缺損組，預(yù)后不良組上述血清指標(biāo)均高于預(yù)后良好組，說明ACI患者的血清CXCL12、RANTES、MIP-1α水平呈高表達(dá)，且水平越高，患者的神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重、預(yù)后不良風(fēng)險越高。分析原因在于，CXCL12多由基質(zhì)細(xì)胞持續(xù)分泌，可參與神經(jīng)變性、神經(jīng)內(nèi)分泌過程，當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生缺氧、缺血性損傷后，其水平會異常升高，且隨著血清CXCL12表達(dá)增加，神經(jīng)功能缺損程度會逐漸加重[9-10]。CXCL12還可以激活各類免疫炎癥細(xì)胞的表達(dá)，參與到免疫炎癥應(yīng)答中，加重機(jī)體炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致患者預(yù)后不良[11-12]。RANTES存在于大腦中，有調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、生長的功能，參與包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病在內(nèi)的多種疾病的發(fā)生、發(fā)展[13-14]。RANTES可通過趨化白細(xì)胞等至神經(jīng)細(xì)胞損傷部位，導(dǎo)致免疫炎癥損傷的發(fā)生，促使神經(jīng)細(xì)胞凋亡[15]。同時，RANTES還可募集腫瘤壞死因子-α、白介素-6等，放大炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步加重神經(jīng)損傷，導(dǎo)致患者預(yù)后不良[16-17]。MIP-1α屬于CC類趨化因子家族成員，多由中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等分泌，在免疫活性細(xì)胞成熟分化中有重要作用[18]。MIP-1α可趨使中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等聚集在靶向部位，誘導(dǎo)多種炎癥介質(zhì)的生成，加重炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步損傷神經(jīng)功能[19-20]。ACI發(fā)生時，MIP-1α?xí)虼竽X缺氧缺血而大量合成，加重腦神經(jīng)元損傷，且隨著MIP-1α水平升高，患者的腦神經(jīng)功能程度會加重，預(yù)后較差[21]。本研究經(jīng)相關(guān)性及ROC曲線分析顯示，ACI患者上述血清指標(biāo)水平與神經(jīng)功能缺損度均呈正相關(guān)，各血清指標(biāo)單一檢測及聯(lián)合檢測預(yù)測ACI患者預(yù)后不良的價值均較高，說明ACI患者上述血清指標(biāo)水平的變化與神經(jīng)功能缺程度、預(yù)后有密切關(guān)系。

綜上所述，ACI患者血清CXCL12、RANTES、MIP-1α水平呈高表達(dá)，且水平越高，患者的神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重、預(yù)后不良風(fēng)險越高。

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