糖尿病周圍神經病變中西醫發病機制及治療的研究進展

姚思宇　李長輝

【摘要】 糖尿病周圍神經病變（DPN）屬于糖尿病常見慢性并發癥之一，近年來，其發病率和致殘率逐年上升。中醫認為DPN的根本病機在于臟腑陰陽氣血虧虛，瘀血阻絡，西醫則認為糖脂代謝紊亂、神經營養因子（NTF）缺乏、氧化應激（OS）、自身免疫性疾病都能導致DPN。中醫應用方藥治療、針刺治療及中醫物理治療等多種手段，從多方面、多角度改善DPN患者的臨床癥狀。西醫則主要從糾正代謝紊亂、對癥鎮痛、抗氧化應激、營養神經及外科手術等方面予以治療。文章通過大量閱讀相關文獻和結合臨床實踐觀察從傳統中醫和現代西醫兩個角度對DPN發病機制及治療方法進行歸納總結，為該病治療提供新思路。

【關鍵詞】 糖尿病周圍神經病變 中西醫 發病機制 研究進展

Research Progress on Pathogenesis and Treatment of Diabetes Peripheral Neuropathy with Traditional Chinese and Western Medicine/YAO Siyu， LI Changhui. //Medical Innovation of China， 2024， 21（04）： -176

[Abstract] Diabetic peripheral neuropathy （DPN） is one of the common chronic complications of diabetes. In recent years， its incidence and disability rate are increasing year by year. Traditional Chinese medicine believes that the fundamental pathogenesis of DPN lies in deficiency of Qi and blood， Yin and Yang of Fu Zang， blood stasis and obstructing the meridians， while western medicine believes that the disorder of glucose and lipid metabolism， lack of neurotrophic factors （NTF）， oxidative stress （OS） and autoimmune diseases can all lead to DPN. Traditional Chinese medicine applies various methods such as prescription therapy， acupuncture， and physical therapy to improve the clinical symptoms of DPN patients from multiple aspects and perspectives. Western medicine is mainly from the correction of metabolic disorders， symptomatic analgesia， anti-oxidative stress， nutritional nerve and surgical treatment. This paper summarizes the pathogenesis and treatment of DPN from the perspectives of traditional Chinese medicine and modern western medicine by reading a lot of relevant literature and combining clinical practice observation， providing new ideas for the treatment of DPN.

[Key words] Diabetes peripheral neuropathy Traditional Chinese and Western medicine Pathogenesis Research progress

糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病最常見的臨床并發癥之一，發病率超過50%。臨床以慢性疼痛和四肢襪套樣改變為主要癥狀，嚴重影響患者生活質量[1]。據流行病學顯示，成年糖尿病患者中DPN的患病率在6%～51%，DPN的嚴重程度與糖尿病病程、年齡、患者血糖控制情況及糖尿病類型有關[2]。中醫根據DPN的病因病機，從“未病先防，既病防變，病后防復”與“辨證論治”相結合治療DPN。西醫治療DPN主要是緩解臨床癥狀，此外還可改善血糖控制和心血管因素。本文擬從中西醫兩個角度深入分析DPN臨床發病的關系與發展規律，從而為臨床防治提供重要理論依據。

1 從中醫角度探討DPN

1.1 中醫對DPN病因病機的認識

1.1.1 古籍論述 DPN是一種常見的疾病，在傳統醫學文獻中未見明確名稱，但有類似的臨床表現，故屬于“消渴”“痹癥”“麻木”“痿證”等范疇。古籍《宣明論方·熱論》云：“夫腎水真陰本虛，心火狂陽，積熱以甚，以致風熱壅滯，頭面昏眩，肢體麻痹，皮膚瘙癢，筋脈拘卷”[3]。明確表明，在消渴病的全病程中，陰虛內熱的病理變化始終貫穿其中。糖尿病的主要病因是耗氣傷陰，而DPN是在糖尿病病程中逐步發展而來；古籍《素問·痹論篇》：“痹在于骨則重，在于脈則血凝而不流，在于筋則屈不伸，在于肉則不仁，在于皮則寒”和《古今醫鑒·麻木》：“凡人手足麻木，并指尖麻者，皆痰滯經絡也”[4-5]，血瘀與痰濕在疾病的發生發展中，常呈現出相互交織，互相促進的現象。痰濕瘀血不僅是DPN的病理產物，也是DPN的重要病機；總之，DPN的基本病機是“臟腑陰陽氣血虧虛，瘀血阻絡”，瘀血阻絡是其發生、發展的重要因素。

1.1.2 現代醫家觀點 瘀血既是DPN的重要致病因素又是日久不愈的病理產物，久病入絡時，則耗傷氣血，導致氣虛血瘀的出現。若疼痛感明顯，則為陽虛寒凝血瘀[6]。彭萬年教授指出人體的各種功能表現均為陽氣的功能表現，而脾腎陽虛則是DPN的病機根本，同時也是貫穿疾病全程的致病因素[7]。根據馮興中教授的研究，本病的發病機制是一種動態演化，可劃分為三期，早期為陰虛燥熱、中期進展為氣陰兩虛、晚期為陰陽兩虛[8]。其中，肝脾腎三臟功能失調是該病發生發展的主要原因，同時痰濁、瘀血等病理產物阻滯于絡脈，導致絡脈不暢，使該病進一步惡化。縱觀上述諸種醫家之論，DPN的病機本質在于本虛標實，本虛表現為消渴日久氣陰兩虛，陰損及陽，脾腎臟腑功能虧虛，氣血陰陽失調；標實則為氣滯、瘀血，虛瘀互結，脈絡痹阻，形成痿痹。

1.2 中醫對DPN的治療

1.2.1 方藥治療 張嘉維等[9]發現，姜黃素可通過介導髓樣細胞觸發受體2、Toll樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4），有效地抑制小膠質細胞的過度激活，從而減少炎癥因子如白細胞介素（IL）-1β和IL-6等的分泌，以達到減輕炎癥、緩解DPN神經痛的作用。黃芪桂枝五物湯可用于病機為“氣虛為本、血瘀為標”的DPN患者，對DPN具有較好的療效，可明顯提高神經傳導能力，降低血液黏稠度，改善血液循環，改善臨床癥狀[10]。木丹顆粒能發揮益氣活血、化瘀止痛的功效，具有改善微循環的藥理作用，對治療DPN有明顯的效果[11]。為了觀察桃紅四物治療DPN的治療效果，張嘉豪等[12]選取對照組63例和中藥組63例，兩組均接受糖尿病基礎治療，然后對照組接受硫辛酸注射，中藥組在對照組的基礎上予患者桃紅四物湯加減連續治療3周，研究表明中藥組對DPN患者的影響，是通過增加其神經傳導速率，降低氧化損傷，達到緩解和增強臨床效果的目的。

1.2.2 針刺治療 針刺穴位對患者體內的各個臟腑經脈之氣進行了調整，加快了各部位肢體血流循環速度。王修身教授創立了一穴雙針，大大增加了刺激量，易于得氣，李麗娟等[13]將其運用到DPN的治療中，能顯著降低多倫多臨床系統評分，緩解臨床癥狀，提高神經傳導功能，無不良反應發生，甚至部分患者的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）得到明顯下降，而該因子是一種強力的參與糖尿病神經病變的前炎癥因子。牛亞濤等[14]將DPN的120例患者，分成兩組，分別給予傳統西醫藥物60例和給予傳統西醫聯合針刺療法60例，兩組患者在臨床療效及疾病進展方面均有改善，但聯合針刺組效果更佳，治療DPN更安全。劉可佳等[15]通過檢索各大數據庫中關于針灸治療DPN的文獻，發現針灸治療DPN的最佳腧穴配伍是足三里-胃脘下俞、足三里-三陰交。足三里為胃經合穴，能固護后天，具有補中益氣、調和氣血的作用。其上研究顯示，針刺治療使神經傳導速度加快，促進神經細胞發育，減輕神經功能和肢體疼痛程度。

1.2.3 足浴熏洗治療 中藥熏洗療法以中醫的基礎理論為依據，是將適當的藥物進行配伍組方，利用組方中藥物所產生的蒸氣，對患者進行熏蒸，以達到治療目的。郝東[16]選擇98例DPN患者作為研究對象，觀察中藥熏洗治療對DPN的臨床療效。將98例患者進行隨機分組，分為對照組和治療組，治療組在對照組的基礎上，同時采用中藥熏蒸治療，治療組的神經傳導速度顯著優于對照組。故結果表明，中藥熏洗治療是一項有效臨床治療DPN的措施。姚麗琴[17]探討中藥足浴的有效性，將50例DPN住院患者隨機分為甲、乙兩組，其中甲組的25例患者接受神經節苷脂和甲鈷胺治療，乙組25例患者在甲組的基礎上聯合應用中藥足浴，乙組運動、感覺傳導速度改善質量均優于甲組。中藥足浴、神經節苷脂及甲鈷胺聯合應用可提高DPN的療效。

2 從西醫角度探討DPN

2.1 西醫對DPN發病機制的認識

2.1.1 糖脂代謝紊亂 糖尿病患者在高糖代謝環境中，周圍神經極易受到損害，因為高血糖會增加醛糖還原酶的活性，而醛糖還原酶是多元醇代謝途徑中的一種關鍵還原酶，導致大量山梨醇和果糖等物質在神經元中積累，不能被完全利用和分解，從而引起細胞內滲透壓升高，隨之出現腫脹，嚴重時引起細胞變性和壞死[18]，從而進一步導致糖脂代謝紊亂，使血管內皮細胞功能障礙及神經微循環異常，最終導致血液凝固性增加，造成血管腔狹窄甚至阻塞，發生微循環障礙、神經缺血缺氧的損害和髓鞘的連續性被破壞[19]，從而進一步引起神經的損傷。

2.1.2 神經營養因子（NTF）缺乏 NTF負責維持神經元和神經纖維的功能，NTF缺乏會損害神經的生理功能及其自愈能力，其中腦源性NTF和胰島素樣神經生長因子均參與DPN的發生和發展，神經生長因子是屬于神經系統最重要的生物活性分子，在神經元的發育、分化，維持正常功能方面有著極為關鍵的作用[20]。因此NTF缺乏也是誘發DPN的一個重要因素。

2.1.3 氧化應激 DPN與氧化應激（OS）反應關系密切，OS是由于人體衰老或者病變，導致了氧化與抗氧化能力之間的失衡，從而產生了過多的機體活性氧（reactive oxygen species，ROS）。ROS及二?；视停╠iacylglycerol，DAG）能夠激活蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）途徑。PKC由絲氨酸/蘇氨酸激酶、蛋白激酶A（PKA）和蛋白激酶G（PKG）共同構成，它不僅是神經因子信號傳導的主要媒介，還參與血管內皮細胞的增殖、分化、凋亡、轉化等生理過程，在生命活動中發揮著關鍵的調控作用[21]。DAG-PKC通路通過調控一氧化氮（NO）產生，引起外周血管功能障礙，進而促進DPN進展。

2.1.4 自身免疫性疾病 具有調節性T淋巴細胞亞群的細胞免疫機制在DPN的發病過程中發揮重要作用，它參與了免疫介導的炎癥負向調控機制，使周圍神經組織中CD8+T細胞浸潤增加，對雪旺細胞有毒性，可誘導其細胞凋亡[22]。小膠質細胞占人腦中所有細胞的10%～15%，是抵抗病原體侵襲的第一道防線，通過識別、隔離和處理抗原產生先天性免疫應答，在中樞神經系統中，有兩種功能作用不同的形態，當損傷因素刺激中樞神經系統微環境發生改變，可使小膠質細胞被激活并極化，并通過不斷釋放神經調節劑和神經肽，參與DPN的痛覺過敏，引起DPN[23]。

2.2 西醫對DPN的治療

2.2.1 糾正代謝紊亂 慢性高血糖是DPN發病的主要因素，糖化血紅蛋白（HbA1c）是臨床上常用的血糖指標，反映了患者3個月內的平均血糖，但它并不能完全代表血糖控制情況，在HbA1c水平相似的患者之間，血糖波動可能存在明顯差異，且前瞻性研究表明，僅嚴格控制HbA1c并不能顯著降低患者在隨后六年中DPN的發生率[24]，而控制血糖波動可能是改善這一狀況的關鍵所在。

2.2.2 營養神經 間充質干細胞（MSCs）通過改善周圍神經修復，并上調NTF在鏈脲佐菌素誘導的DPN患者的mRNA表達水平來改善患者癥狀。甲鈷胺是一種內源性的輔酶B12，主要參與神經髓鞘的修復及神經軸索的再生，能夠調整神經細胞的代謝，改善神經遞質的分泌，使損傷的神經得到修復，同時增強蛋氨酸合成酶的活性，從而抑制神經組織的異常傳導，且加快神經傳導的速度。另外，神經生長因子、神經生長素、神經營養肽、4-甲基苯酚等也用于治療DPN[25]。在DPN中使用營養藥物對神經病變的過程及其臨床結果產生有利影響，不僅僅是緩解癥狀性疼痛。

2.2.3 抗氧化應激 活性氧導致膜脂過氧化、蛋白質硝化和DNA降解，與DPN的過程有關。因此抑制ROS生成或減輕其有害影響的方法可能是治療DPN的一種有希望的策略。轉錄因子核因子E2相關因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）在調節細胞內氧化還原穩態中起到關鍵作用，通過與抗氧化反應元件（AEG）相互作用并隨后誘導下游抗氧化酶的轉錄，保護細胞免受OS誘導的損傷，從而減少神經損傷[26]。MSCs是干細胞家族的重要成員，MSCs可通過調節細胞內鈣離子的動態平衡，減少過量的ROS，用來提高細胞的存活率[27]?？寡趸瘎┖途S生素等可抗氧化應激，例如，硫辛酸可以抑制脂質過氧化及保護血管內皮細胞，所以能夠緩解氧自由基對神經組織的損傷。

2.2.4 對癥鎮痛 DPN的并發癥有兩種類型，分別是疼痛和感覺異常，其中最嚴重的是糖尿病周圍神經病理性疼痛，發病率為10%～26%[28]。疼痛性DPN的治療除了改善血糖控制和改善心血管危險因素外，還側重于治療疾病癥狀。更多三環類抗抑郁藥、抗驚厥藥和辣椒素應用于緩解癥狀，必要時應添加鴉片制劑。抗抑郁藥和抗驚厥藥是最常用的緩解DPN癥狀的藥物。

2.2.5 外科治療 近年來，隨著外科技術的不斷發展，包括肢體血運重建術、周圍神經減壓術及神經調控手術等新技術，為改善周圍神經供血和緩解疼痛提供了新的思路[29]。周圍神經減壓術可以使神經松弛、使被卡壓神經的解剖結構得到解除，包括腱膜、韌帶和骨組織。神經電刺激是一種微創和可逆的神經調節技術，即在合理的參數范圍內將電極植入到人體內，并產生電流，通過對神經傳導進行干預，從而達到對疾病進行治療的目的。

3 結語

本文目前對中醫和西醫的DPN發病機制和治療方法做一綜述。DPN作為糖尿病常見的并發癥，對患者的睡眠、情緒和身體功能產生負面影響，嚴重影響患者身心健康和生活質量，這也就意味著我們也面臨著巨大的挑戰，隨著越來越多的臨床研究發現，中醫藥的特色治療發揮著突出的優勢。如何將其充分與現代醫學結合，發揮各自優勢治療DPN值得我們思考和研究。未來我們可進一步利用中西醫治療優勢，不斷提升臨床研究質量，探索臨床上效果好且不良反應小的治療措施，為創制新藥和中西醫結合診療方案制定提供依據。

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