5- 氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合不同化療方案治療胃癌的療效對比分析

汪淼，馬桂香，丁雷

泗陽醫(yī)院腫瘤科，江蘇宿遷 223700

胃癌是常見消化系統(tǒng)惡性腫瘤，我國是胃癌高發(fā)地區(qū)，發(fā)病率遠(yuǎn)超世界平均水平，胃癌年新發(fā)病率占全球43.9%[1]。胃癌早期并無特異性癥狀，進入進展期后，患者可有腹部疼痛、體質(zhì)量下降等表現(xiàn)，晚期患者則會嚴(yán)重消瘦，因全民體檢并未覆蓋胃癌項目，多數(shù)患者確診時已進展為晚期，5 年生存率低于30%，對人們生命健康造成嚴(yán)重威脅[2-3]。化療是胃癌主要治療手段之一，5-氟尿嘧啶類藥物、多西他賽、奧沙利鉑均是胃癌常用化療藥物，均可有效抑制胃癌細(xì)胞增殖分化，但作用機理各不相同，目前尚無特定組合方案[4-5]。本研究選取2019 年1 月—2023 年1 月泗陽醫(yī)院收治的80例胃癌患者為研究對象，對比了5-氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合不同化療方案治療胃癌的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治的80 例胃癌患者為研究對象，按照隨機數(shù)表法分為A 組（n=26）和B 組（n=26）和C 組（n=28）。A 組男13 例，女13 例；年齡36～68歲，平均（56.64±3.63）歲；胃癌TNM 分期：Ⅱ期4例，Ⅲ期15 例，Ⅳ期7 例。B 組男15 例，女11 例；年齡35～66 歲，平均（55.89±3.58）歲；胃癌TNM 分期：Ⅱ期5 例，Ⅲ期13 例，Ⅳ期8 例。C 組男15 例，女13 例；年齡35～69 歲，平均（56.16±3.58）歲；胃癌TNM 分期：Ⅱ期6 例，Ⅲ期14 例，Ⅳ期8 例。3 組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：有胃癌癥狀并經(jīng)影像學(xué)及病理學(xué)檢查確診[6]；年齡18～70 歲；無放化療史；病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并內(nèi)分泌功能失調(diào)者；合并其他臟器癌癥者；精神系統(tǒng)疾病者；哺乳期或妊娠期婦女。

1.3 方法

A 組采取多西他賽+5-FU 化療方案：多西他賽（國藥準(zhǔn)字H20 198003；規(guī)格：2 mL:80 mg）75 mg/m2靜脈滴注1 h，d1；5-FU（氟尿嘧啶注射液）（國藥準(zhǔn)字H12 020959；規(guī)格：10 mL:0.25 g）500 mg/m2靜脈泵注24 h，d1～5；亞葉酸鈣（國藥準(zhǔn)字H20 044159；規(guī)格：25 mg）400 mg/m2靜脈滴注d1。

B 組采取奧沙利鉑+5-FU 化療方案：奧沙利鉑（國藥準(zhǔn)字H20 203218；40 mL:0.2 g）130 mg/m2靜脈滴注2 h，d1；替吉奧（國藥準(zhǔn)字H20 140020；規(guī)格：25 mg）40 mg/m2，po，bid，d1～14。

C 組采取多西他賽+奧沙利鉑+5-FU 化療方案：多西他賽75 mg/m2靜脈滴注1 h，d1；奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注2 h，d1；5-FU 500 mg/m2靜脈泵注24 h，d1～5；亞葉酸鈣400 mg/m2靜脈滴注d1。

3 組均以21 d 為1 個治療周期，均治療3 個周期。治療期間根據(jù)患者反應(yīng)情況增加護肝、防嘔吐、營養(yǎng)物質(zhì)輸入、防變態(tài)反應(yīng)等治療。

1.4 觀察指標(biāo)

依據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization,WHO）實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1（Response Evaluation Criteria in Solid Tumour, RECIST 1.1）[7]，分為4個等級：進展（Progressive Diseas, PD）腫瘤增大＞25% 或者出現(xiàn)了新的病灶、穩(wěn)定（Stable Disease,SD），腫瘤增大范圍＜25%或縮小范圍＜50%、部分緩解（Partial Response, PR）病灶體積減少＞50%并維持4 周、完全緩解（Complete Response, CR）病灶完全消失并維持4 周，對比3 組患者治療緩解率及控制率，其中治療緩解率=（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)）/總例數(shù)×100%，控制率=（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)+SD 例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

血清腫瘤標(biāo)志物[8]，在治療前后，使用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清癌胚抗原（Carcino-embryonic Antigen, CEA）、糖類抗原199（Cancer Associated Antigen 199, CA199）、糖類抗原125（Cancer Associated Antigen 125, CA125）水平。使用ELISA 檢測血清血管內(nèi)皮生長因子受體（Vascular Endothelial Cell Growth Factor Receptor, VEGFR）-1、血管內(nèi)皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF）-A 水平，所有檢測流程嚴(yán)格按照使用說明書操作。以上試劑盒均購自上海晶鑰匙生物。

對比3 組患者治療期間出現(xiàn)惡心、血小板減少、白細(xì)胞減少、外周神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計方法

應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料（血清腫瘤標(biāo)志物和血清VECF 水平）符合正態(tài)分布，以（±s）表示，行t檢驗；計數(shù)資料（臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生率）以例數(shù)（n）和率（%）表示，行χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組患者臨床療效比較

C 組胃癌緩解率和胃癌控制率高于A、B 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05），A、B 組胃癌緩解率和胃癌控制率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），見表1。

表1 3 組患者臨床療效比較

2.2 3 組患者腫瘤標(biāo)志物比較

治療后，3組各指標(biāo)均下降，且C組下降幅度高于A、B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05），A、B組3項指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），見表2。

表2 3 組患者腫瘤標(biāo)志物比較(±s)

表2 3 組患者腫瘤標(biāo)志物比較(±s)

注：CEA：癌胚抗原，CA199：糖類抗原199，CA125：糖類抗原125；與同組治療前相比，*P＜0.05。

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2.3 3 組患者血清VEGF 水平比較

治療前，3 組患者血清VEGF 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，3 組VEGF-A、VEGFR-1 指標(biāo)均下降，且C 組下降幅度高于A、B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05），A、B 組兩項指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），見表3。

表3 3 組患者血清VEGF 水平比較[(±s)，pg/mL]

表3 3 組患者血清VEGF 水平比較[(±s)，pg/mL]

注：VEGF-A：血管內(nèi)皮生長因子，VEGFR-1：血管內(nèi)皮生長因子受體；與同組治療前相比，*P＜0.05。

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2.4 3 組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

C 組白細(xì)胞減少率（21.43%）高于A 組（3.57%），神經(jīng)毒性發(fā)生率低于B 組（23.08%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05），A 組神經(jīng)毒性發(fā)生率（30.77%）高于B 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 3 組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]

3 討論

胃癌是現(xiàn)階段常見的惡性腫瘤之一，據(jù)2019 年世界癌癥報告數(shù)據(jù)顯示，2019 年全球范圍新發(fā)癌癥病例數(shù)為1.41 億例，死亡病例數(shù)為8 200 萬。其中胃癌的發(fā)病例數(shù)就高達1 800 萬例，占總發(fā)病例數(shù)的12.9%，而胃癌的死亡病例數(shù)高達1 600 萬例，約占癌癥總死亡例數(shù)的19.4%。我國的流行病學(xué)調(diào)查也顯示，胃癌的病死率已經(jīng)由20 世紀(jì)70 年代的第4 位上升至第1 位，這些數(shù)據(jù)均提示，胃癌已經(jīng)對我國居民的生命健康造成了嚴(yán)重威脅[9]。早期胃癌臨床癥狀不明顯，患者多表現(xiàn)出胃炎等良性疾病的癥狀，因而不能引起患者充分重視，一旦發(fā)現(xiàn)，多已發(fā)展至晚期，晚期胃癌患者的臨床癥狀包括嘔血、劇烈疼痛等，會嚴(yán)重降低患者尤其是老年患者的生活質(zhì)量。

本研究C 組胃癌緩解率和胃癌控制率高于A、B組（P均＜0.05），說明5-FU聯(lián)合多西他賽、奧沙利鉑聯(lián)合用藥化療效果更好，多西他賽能夠促使微管雙聚體合成穩(wěn)定的微管，抑制去多聚化流程防止微管聚解，抑制癌細(xì)胞的分裂及增殖；奧沙利鉑干擾DNA 的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，抑制了癌細(xì)胞增殖。這一點在張心武等[10]的研究中也有所提及，該學(xué)者通過體外細(xì)胞實驗的方式發(fā)現(xiàn)，調(diào)控5-FU 有助于影響腫瘤耐藥性。陳文君等[11]分析認(rèn)為，5-FU是抗代謝藥物，阻斷脫氧嘧啶核苷酸轉(zhuǎn)換成胸腺嘧啶核苷核，從而抑制細(xì)胞DNA 的合成，三者聯(lián)合作用能夠有效提升臨床療效。

CEA、CA199、CA125 是常用腫瘤標(biāo)志物，水平異常升高，預(yù)示著存在卵巢癌、胃癌等風(fēng)險[12]。本研究中治療后，3 組患者各指標(biāo)值均下降，且C 組下降幅度高于A、B 組（P均＜0.05），提示5-FU 聯(lián)合多西他賽、奧沙利鉑共同實施化療可以降低腫瘤標(biāo)志物水平，效果優(yōu)于聯(lián)合單一藥物，3 種藥物聯(lián)合化療可以從不同機制抑制癌細(xì)胞增值分化，有效降低腫瘤標(biāo)志物水平。

VEGF 在癌細(xì)胞增殖中發(fā)揮重要作用，其能夠促進血管內(nèi)皮的遷移、增殖，會促進實體瘤的生長[13]。 本研究中治療后，3 組患者VEGF-A、VEGFR-1 指標(biāo)均下降，且C 組下降幅度高于A、B 組（P均＜0.05），說明5-FU 聯(lián)合多西他賽、奧沙利鉑共同實施化療可以降低VEGF 水平，比單一藥物化療方案效果更好，井磊等[14]的研究結(jié)果顯示奧沙利鉑可以提高晚期胃癌治療效果，降低VEGF 水平[（20±5）μg/L 和（24±4）μg/L]，與本研究具有一致性。

多西他賽是紫衫類化療藥物，主要會有骨髓抑制、體液潴留等不良反應(yīng)，奧沙利鉑為鉑類化療藥物，主要毒副作用體現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)，會引起神經(jīng)系統(tǒng)損傷。本研究C 組白細(xì)胞減少率高于A 組，神經(jīng)毒性發(fā)生率低于B 組，A 組神經(jīng)毒性發(fā)生率高于B組（P均＜0.05），結(jié)果與陳詠峰等[15]的研究結(jié)果一致，提示聯(lián)合用藥會給患者帶來更多的不良反應(yīng)。

綜上所述，5-FU 聯(lián)合多西他賽和奧利沙鉑治療效果優(yōu)于聯(lián)合單一藥物，可以抑制VEGF 分泌，降低腫瘤標(biāo)志物水平。