基于SEER 數(shù)據(jù)庫的Ⅲ、Ⅳ期直腸癌條件生存分析

任耀 何磊

2020 年全球多中心直腸癌新發(fā)病例占全部惡性腫瘤的3.8%，嚴(yán)重威脅人類健康[1]。TNM 分期中Ⅲ、Ⅳ期患者是接受放化療和外科手術(shù)的主要人群，與Ⅰ、Ⅱ期患者相比具有較高的死亡率[2]。臨床中常用總生存率（OS）評(píng)估患者生存情況，因?yàn)榧俣ɑ颊叩乃劳鲲L(fēng)險(xiǎn)隨生存時(shí)間平均分布，又稱為“靜態(tài)生存率”[3]。近期研究表明，手術(shù)后死亡或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨著時(shí)間不斷變化，使用OS 估計(jì)患者未來的生存情況存在局限性[3，4]。條件生存率（CS）是指患者已經(jīng)存活了一段時(shí)間，在診斷或治療后再存活一定時(shí)間的概率，是一種考慮死亡風(fēng)險(xiǎn)的“動(dòng)態(tài)生存率”[5～7]。根據(jù)最近有關(guān)乳腺癌和胰腺癌的研究結(jié)果，CS 作為一種考查患者已存活時(shí)間的方法，可以更準(zhǔn)確地描述長期存活的腫瘤患者的預(yù)期生存情況[8，9]。目前，對(duì)于直腸癌CS 的研究較少，而Ⅲ、Ⅳ期的直腸癌患者生存率更低，因此對(duì)Ⅲ、Ⅳ期直腸癌CS 的研究具有更高價(jià)值。本研究擬分析Ⅲ、Ⅳ期直腸癌患者的3 年條件生存率（CS3）和OS 變化情況，并探究影響CS 變化的因素。

1 材料與方法

1.1 樣本的納入和篩選本試驗(yàn)分別收集SEER 數(shù)據(jù)庫2010～2015 年記錄的美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）分期為Ⅲ、Ⅳ期的直腸癌患者，分別為4 147例 和2 048 例。使 用SEER.Stat.4.0.1 軟件，收集患者如下信息：①患者基本資料 性別、確診時(shí)年齡、確診時(shí)的年份、種族、婚姻狀態(tài)；②腫瘤基本資料 腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)、T 分期、N 分期、是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、經(jīng)手術(shù)切除淋巴結(jié)數(shù)量；③治療資料 手術(shù)方式、是否接受系統(tǒng)性治療、是否接受化療或放療（不區(qū)分術(shù)前或術(shù)后）；④隨訪資料 生存時(shí)間、隨訪結(jié)果。評(píng)價(jià)患者預(yù)后的兩項(xiàng)指標(biāo)為OS和CS，其中OS 終點(diǎn)定義為任何原因引起的死亡。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷年份在2010～2015 年；②直腸癌是第一原發(fā)癌；③根據(jù)AJCC 第七版標(biāo)準(zhǔn)，分期為Ⅲ、Ⅳ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：①隨訪信息不完整；②Ⅲ、Ⅳ期具體分期為“NOS”；③手術(shù)信息未知；④轉(zhuǎn)移情況未知。

1.2 方法

1.2.1 CS 及標(biāo)準(zhǔn)差異 CS 是指已經(jīng)存活X 年的患者再存活Y 年的概率，計(jì)算公式為CS（Y）=S（X+Y）/S（X）[10]。例如，已經(jīng)存活2 年的患者（X=2）再存活3 年（Y=3）的概率，即存活2 年患者的CS3 等于存活5 年的概率除以存活2 年的概率。本研究主要關(guān)注患者的CS3。擬合Ⅲ、Ⅳ期患者的條件生存曲線來估計(jì)兩組患者的CS3 變化，基于Lasso 選擇的變量進(jìn)行CS3 的亞組分析。使用標(biāo)準(zhǔn)差異（d）來評(píng)估CS 分析中亞組之間的差異。CS 亞組的標(biāo)準(zhǔn)差異計(jì)算方法為，其中P1與P2分別代表兩個(gè)亞組各自的條件生存率，P是P1與P2的加權(quán)平均值[11]。|d|＜0.1 表示平均值之間的差異非常小；0.1＜|d|＜0.3表示差異小；0.3＜|d|＜0.5 表示差異適中；|d|＞0.5 表示差異很大。

1.2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 本次研究均使用R 軟件（版本4.3.1）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析及數(shù)據(jù)可視化。使用“tableone”包繪制基線表，分類變量使用百分比表示。使用“survival”包及“ggplot2”包繪制CS3 和OS 對(duì)比圖，并進(jìn)行單因素Cox 回歸分析。“使用glmnet”包對(duì)單因素Cox 回歸分析中的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行基于多因素Cox 的Lasso 選擇，以防止出現(xiàn)共線性問題。依據(jù)多因素Cox 的風(fēng)險(xiǎn)因素結(jié)果進(jìn)行CS3 亞組分析。CS3 及標(biāo)準(zhǔn)化差異的數(shù)理運(yùn)算在R 軟件中進(jìn)行，結(jié)果使用統(tǒng)計(jì)表格呈現(xiàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床病理特征本研究共納入4 147 例Ⅲ期患者和2 048 例Ⅳ期患者，中位生存時(shí)間分別為53 個(gè)月和23 個(gè)月。兩組患者的人口學(xué)和腫瘤臨床特征見表1。

表1 兩組患者人口學(xué)和腫瘤臨床特征[n（%）]

2.2 兩組患者生存曲線及條件生存曲線Ⅲ期患者的OS 從第1 年的95.2%降低至第5 年的71.0%，降低幅度為24.2%；對(duì)應(yīng)CS3 從第1 年的79.5%增長至第5 年的82.9%，增長幅度為3.4%。Ⅳ期患者的OS 從第1 年的69.1%降低至第5 年的17.3%，降低幅度為51.8%；對(duì)應(yīng)的CS3 從第1 年的32.6%增長至第5 年的68.3%，增長幅度為35.7%。見圖1、2。

圖1 Ⅲ期直腸癌患者CS3 與OS 對(duì)比

圖2 Ⅳ期直腸癌患者CS3 與OS 對(duì)比

2.3 兩組患者高危因素分析單因素Cox 回歸分析和基于Lasso 選擇的多因素Cox 回歸結(jié)果顯示，Ⅲ期直腸癌患者中，診斷時(shí)年齡≥50 歲、非婚、腫瘤組織學(xué)Ⅱ～Ⅳ級(jí)、T3～T4 分期、N2 分期、未接受化療及CEA（+）是影響預(yù)后的獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因素（P＜0.05）。Ⅳ期直腸癌中，診斷時(shí)年齡≥50 歲、非婚、腫瘤組織學(xué)Ⅲ～Ⅳ級(jí)、未接受手術(shù)、經(jīng)手術(shù)切除淋巴結(jié)數(shù)＜4 組、T4～TX 期、合并骨轉(zhuǎn)移、合并肺轉(zhuǎn)移、未接受放化療、腫瘤＞5cm 及CEA（+）是影響預(yù)后的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表2、3。

表2 Ⅲ期直腸癌患者單因素Cox 回歸和Lasso 選擇后的多因素Cox 回歸

表3 Ⅳ期直腸癌患者單因素Cox 回歸和Lasso 選擇后的多因素Cox 回歸

2.4 兩組患者條件生存的亞組分析對(duì)兩組患者的獨(dú)立預(yù)后因素進(jìn)行條件生存亞組分析顯示，高危預(yù)后因素組的預(yù)期條件生存率低于低危預(yù)后因素組，例如Ⅲ期CEA 分組中，CEA 陰性的1 年CS3 為0.84，CEA 陽性的1 年CS3 為0.74，Δ=0.10。影響條件生存的因素會(huì)隨生存時(shí)間出現(xiàn)變化。Ⅲ期直腸癌中，這種變化有兩種情況：①風(fēng)險(xiǎn)因素持續(xù)存在（|d|＞0.1）（年齡≥50 歲，組織學(xué)Ⅱ～Ⅲ級(jí)、T3～T4分期、N2 分期、未接受化療、CEA 陽性）；②風(fēng)險(xiǎn)因素逐漸消失（|d|＞0.1 →|d|＜0.1）（非婚、組織學(xué)Ⅳ級(jí)）。Ⅳ期直腸癌中，出現(xiàn)這種變化的因素有所不同：①風(fēng)險(xiǎn)因素持續(xù)存在（非婚、組織學(xué)Ⅳ級(jí)、未接受手術(shù)、經(jīng)手術(shù)切除淋巴結(jié)數(shù)＜4 組、未接受放療、TX 分期、骨轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、未接受化療、CEA 陽性、腫瘤＞5cm）；②風(fēng)險(xiǎn)因素逐漸消失（年齡≥50 歲、組織學(xué)Ⅲ級(jí)、T4 分期）。見表4、5。

表4 Ⅲ期不同亞組患者的CS3 差異分析

表5 Ⅳ期不同亞組患者的CS3 差異分析

3 討論

TNM 分期中Ⅲ期和Ⅳ期的預(yù)后在直腸癌研究中被廣泛關(guān)注。CS 是目前已證實(shí)評(píng)價(jià)腫瘤預(yù)后更有價(jià)值的方法。多項(xiàng)研究表明，在結(jié)直腸癌患者的疾病晚期，與OS 相比，CS 呈現(xiàn)顯著的增長趨勢[11～15]。但對(duì)于具體分期的直腸癌研究相對(duì)較少，導(dǎo)致這種增長趨勢的原因尚不清楚。本研究重點(diǎn)關(guān)注引起CS3 變化的原因，并給出基于臨床病理的分析。

本研究中Ⅲ期和Ⅳ期的CS3 在直腸癌生存后期均高于OS，且均有明顯的上升，這與Zheng 等[4]的結(jié)論一致。Ⅲ期或Ⅳ期直腸癌患者，在經(jīng)過治療后能夠存活至少3 年的人群，往往是經(jīng)歷了“自然選擇效應(yīng)”的特定人群[8，9]，該人群本身具有較高的生存能力。

值得注意的是，在Ⅲ期直腸癌患者中，CS3 的增長幅度相對(duì)較小（3.4%），遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于Ⅳ期直腸癌患者CS3 的上升幅度（35.7%）。作者認(rèn)為，由于此次研究是對(duì)Ⅲ期和Ⅳ期的各自獨(dú)立研究，兩個(gè)分期患者腫瘤特征的差別會(huì)相應(yīng)的體現(xiàn)在各自O(shè)S 和CS3 的變化上。其中Ⅲ期患者的腫瘤特征優(yōu)于Ⅳ期，多數(shù)Ⅲ期患者在手術(shù)后一段時(shí)間內(nèi)仍然存活，所以死亡患者對(duì)Ⅲ期整體人群的生存率影響不大，但Ⅳ期患者本身腫瘤特征差[7]，高風(fēng)險(xiǎn)患者會(huì)快速死亡，而存活的人群會(huì)“快速”變得“更健康”，這使得幸存患者的CS3 在短時(shí)間快速提升，甚至到疾病的后期，Ⅳ期患者中大多數(shù)都能獲得高生存率（68.3%）。

對(duì)于傳統(tǒng)OS，高風(fēng)險(xiǎn)因素通常和低生存率相關(guān)，但是對(duì)于隨時(shí)間動(dòng)態(tài)變化的CS，高風(fēng)險(xiǎn)因素不是一成不變的[3，4，16～18]，高風(fēng)險(xiǎn)因素的消失往往伴隨著生存率的提升。本研究針對(duì)CS3 的亞組分析中，發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)的風(fēng)險(xiǎn)因素會(huì)保留，但也存在隨生存時(shí)間延長而消失的風(fēng)險(xiǎn)因素，我們重點(diǎn)關(guān)注這些“會(huì)消失”的風(fēng)險(xiǎn)因素，以探究CS3 的增長原因。

對(duì)于Ⅲ期患者，在存活2 年后，合并非婚狀態(tài)及組織學(xué)Ⅳ級(jí)的生存情況與對(duì)應(yīng)的低風(fēng)險(xiǎn)因素（已婚、腫瘤分化組織學(xué)Ⅱ～Ⅲ級(jí)）之間的差異可以忽略不計(jì)（|d|＜0.1），這說明婚姻狀態(tài)和組織學(xué)分級(jí)在患者已經(jīng)存活2 年后不再影響患者的生存。作者認(rèn)為，這可能是因?yàn)榉腔闋顟B(tài)在Ⅲ期直腸癌患者中屬于高危因素（HR=1.219），隨著“自然選擇”的進(jìn)行，這部分人逐漸死亡。而Ⅲ期患者中組織學(xué)Ⅳ級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)更高（HR=2.325），對(duì)應(yīng)患者快速死亡，仍然能存活的是組織學(xué)Ⅱ～Ⅲ級(jí)人群。但是由于Ⅲ期人群總體生存較好（相比于Ⅳ期），所以CS3 升高較緩。對(duì)于Ⅳ期患者，本研究發(fā)現(xiàn)年齡≥50 歲、組織學(xué)Ⅲ級(jí)、T4 期的風(fēng)險(xiǎn)因素會(huì)隨時(shí)間消失。年齡≥50 歲、組織學(xué)Ⅲ級(jí)、T4 期的直腸癌患者在Ⅳ期直腸癌中屬于高危因素，所以患者死亡速度更快，“自然選擇”的速度更快，CS3 能夠快速升高。

本研究發(fā)現(xiàn)，Ⅲ期和Ⅳ期直腸癌患者中，這些“會(huì)消失”的風(fēng)險(xiǎn)因素是各自分期中的高風(fēng)險(xiǎn)因素，這些患者的死亡導(dǎo)致了CS3 的升高，而生存下來的患者通常擁有較好的臨床病理特征。因此，對(duì)于Ⅲ期和Ⅳ期直腸癌患者，如果患者已經(jīng)存活了2 年，對(duì)該人群的生存預(yù)期應(yīng)該更樂觀，有益于減少患者術(shù)后的生存焦慮[7]。對(duì)于Ⅲ期合并組織學(xué)Ⅳ級(jí)的患者以及Ⅳ期中年齡≥50 歲、組織學(xué)Ⅲ級(jí)、T4 期的患者，在系統(tǒng)治療之后應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行積極干預(yù)，以期獲得較好的預(yù)后。

本研究有一些局限性，首先，由于使用的SEER數(shù)據(jù)庫涵蓋的信息有限，研究未納入分子病理信息、神經(jīng)血管侵犯信息等強(qiáng)有力預(yù)后因素。其次，本研究收集的病例來自2010～2015 年，近年來直腸癌的系統(tǒng)治療更全面，患者預(yù)計(jì)生存時(shí)間有所提升。最后，該研究為回顧性研究，需要前瞻性臨床研究驗(yàn)證。

綜上所述，在Ⅲ期和Ⅳ期直腸癌患者的預(yù)后進(jìn)程中，2 年后仍然存活的患者會(huì)擁有更好的生存預(yù)期。因?yàn)榇嬖谀鼙粫r(shí)間消除的因素，對(duì)于擁有這些危險(xiǎn)因素的患者，要采取積極的治療措施來提高生存概率。