以Lambert-Eaton肌無力綜合征為首發(fā)表現(xiàn)的小細(xì)胞肺癌1例

周天寶 馬洪明

暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，廣州 510630

Lambert-Eaton 肌無力綜合征（LEMS）是一種罕見的神經(jīng)肌肉接頭障礙性疾病［1］，常被誤診為重癥肌無力、腦梗死等疾病。本文報道1 例以LEMS 為首發(fā)表現(xiàn)的小細(xì)胞肺癌（SCLC）病例，以提高對該病的認(rèn)識。

病例資料

患者男性，62 歲，因“ 全身乏力2 個月”于2023-06-05入院。患者2個月前無明顯誘因出現(xiàn)持續(xù)性全身乏力，若進(jìn)食時間長則會咀嚼無力、行走200 米即感無力、若說話時間太久則言語不清，伴雙眼瞼下垂、眼球轉(zhuǎn)動不靈活、體位性頭暈，晨輕暮重，休息不能緩解；至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查顱腦磁共振成像（MRI）：多發(fā)缺血腦梗死，治療后未見好轉(zhuǎn)。至暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院進(jìn)一步就診，門診擬“重癥肌無力”收入院。既往患腎病綜合征（膜性腎病）2 年，給予2 周期利妥昔單抗500 mg×2 d（間隔20 d）治療后疾病緩解。長期吸煙（45包/年）、少量飲酒史。查體：神志清，言語欠清晰；復(fù)述正常；淺表淋巴結(jié)未觸及，雙眼對光反射靈敏，上眼瞼下垂，眼球上下活動受限，向下受限明顯，雙側(cè)鼻唇溝對稱，伸舌稍偏左；頸部活動自如，無抵抗感，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音，心界無擴(kuò)大，心率78 次/min，律齊，腹軟，無壓痛反跳痛，肝脾肋下未觸及，雙下肢肌力Ⅴ-級，四肢感覺對稱存在，四肢近端肌力弱，四肢腱反射消失，未引出病理反射。輔助檢查：血、尿、糞常規(guī)、血生化、肝腎功能、心肌酶譜、肌鈣蛋白、血沉、血漿D 二聚體、腦鈉肽（BNP）及血清腫瘤標(biāo)志物均陰性。心臟彩超、肝膽胰脾及泌尿系彩超均無異常。經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）檢查未見明顯異常。新斯的明試驗陰性。重復(fù)神經(jīng)電刺激檢查：（1）雙側(cè)尺神經(jīng)、雙側(cè)腋神經(jīng)、雙側(cè)副神經(jīng)、雙側(cè)面神經(jīng)重復(fù)電刺激低頻3 Hz 刺激可見波幅遞減；（2）左側(cè)尺神經(jīng)大力收縮后波幅明顯增高；（3）左側(cè)尺神經(jīng)50 Hz 刺激可見波幅遞增超過100%。胸部增強(qiáng)CT（圖1）對比2021-12-03 胸部CT：新見左側(cè)肺門區(qū)占位（大小約5.3 cm×4.0 cm），考慮中央型肺癌可能性大。電子支氣管鏡檢查：左上葉固有支黏膜肥厚并閉塞，取活檢，病理符合SCLC（圖2）。顱腦MRI：雙側(cè)額頂葉、雙側(cè)腦室周圍腦白質(zhì)及半卵圓中心腦白質(zhì)疏松。診斷為SCLC（T2N3M0 ⅢB期），副癌綜合征，LEMS。予2個周期免疫+化學(xué)治療（斯魯利單抗300 mg d1+順鉑40 mg d1～3+依托泊苷150 mg d1～3）。復(fù)查胸部增強(qiáng)CT（圖3）：左側(cè)肺門腫塊（大小約4.5 cm×3.3 cm），較前減小。因肌無力癥狀改善不明顯，加用溴吡斯的明60 mg bid，醋酸潑尼松10 mg qd。在第3、4周期化療（依托泊苷150 mg d1～3+順鉑30 mg d1～3）基礎(chǔ)上進(jìn)行同步調(diào)強(qiáng)放射治療（IMRT），經(jīng)4次綜合治療后，患者的上瞼下垂、眼球活動、構(gòu)音功能、四肢肌力較前明顯好轉(zhuǎn)，但仍存在腱反射消失。繼續(xù)治療隨訪中。

圖1 左肺小細(xì)胞肺癌伴Lambert-Eaton肌無力綜合征患者治療前胸部CT（A為肺窗，B為縱隔窗）

圖2 左肺小細(xì)胞肺癌伴Lambert-Eaton 肌無力綜合征患者左上葉固有支活檢物病理及免疫組化[HE 染色 ×4；免疫組化：細(xì)胞角蛋白（CK）（核旁點狀陽性）、CD56（彌漫，+）、突觸素（Syn）（彌漫，+）、胰島素瘤相關(guān)蛋白1（INSM1）（彌漫，+）、嗜鉻粒素A（CgA）（-）、CK7（-）、CD3（-）、CD20（-）、生長抑素受體2（SSTR2）（少許，+）、細(xì)胞核增殖抗原（Ki-67）（+，90%）]

圖3 左肺小細(xì)胞肺癌伴Lambert-Eaton肌無力綜合征患者2個周期免疫+化學(xué)治療后復(fù)查胸部CT（A為肺窗，B為縱隔窗）

本文符合《世界醫(yī)學(xué)會赫爾辛基宣言》的基本原則要求。

討論

本例患者以全身乏力、言語不清、上瞼下垂等癥狀于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，診斷考慮為多發(fā)腦梗死，治療后癥狀未緩解。至本院就診時，因上瞼下垂、肌無力晨輕暮重，初步考慮為重癥肌無力，新斯的明試驗陰性，肌無力經(jīng)休息后不能緩解，神經(jīng)電生理檢查提示突觸前膜病變。胸部增強(qiáng)CT 提示左肺中央型肺癌，完善支氣管鏡取活檢，病理符合SCLC，最終明確左肺SCLC、LEMS，經(jīng)過2個周期免疫+化學(xué)治療后復(fù)查胸部CT 提示左肺門腫塊較前減小。但肌無力癥狀改善不明顯，加用溴吡斯的明聯(lián)合醋酸潑尼松治療，第3、4 周期在化療基礎(chǔ)上加入同步IMRT，患者上瞼下垂、眼球活動、構(gòu)音功能、四肢肌力較前明顯好轉(zhuǎn)，但仍存在腱反射消失。結(jié)合患者病理診斷和治療反應(yīng)，可確診為左肺SCLC伴LEMS。

LEMS 是一種針對突觸前神經(jīng)末梢電壓門控鈣通道（VGCC）的自身免疫性疾病［2-4］，85%～90%患者存在針對突觸前膜P/Q 型VGCC 抗體，這些抗體可引起神經(jīng)末梢乙酰膽堿（Ach）釋放減少，從而導(dǎo)致肌無力［5-8］。LEMS典型臨床表現(xiàn)為近端肌無力、自主神經(jīng)功能障礙、腱反射減弱或消失［5，9-10］。目前，LEMS 的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、P/Q 型VGCC 抗體和電生理改變，中國的VGCC 抗體臨床檢測未完全普及［8］，電生理檢查結(jié)合臨床表現(xiàn)仍是LEMS 的確診手段。LEMS典型的電生理改變?nèi)髡魇牵红o息時復(fù)合肌肉動作電位（CAMP）波幅遞減大于50%、低頻遞減大于10%、高頻或運動易化試驗波幅遞增大于100%［11-13］；高頻或運動易化試驗波幅遞增大于60%可用于替代遞增大于100%，診斷LEMS 的靈敏度為97%，排除重癥肌無力的特異度為99%［14］。在運動易化試驗使用的運動持續(xù)時間中，10 s的診斷靈敏度明顯高于30 s［15］。本例患者以重癥肌無力入院，但神經(jīng)電生理檢查表現(xiàn)為LEMS 的特征性改變。LEMS 分為副腫瘤性（T-LEMS）和非腫瘤性（NT-LEMS），大約50%LEMS 伴有腫瘤，在T-LEMS 患者中SCLC 占50%～70%［5，7，16］。Titulaer 等［17］研究顯示，T-LEMS 患者第3、12 個月篩查分別能發(fā)現(xiàn)92%、96%的SCLC 患者。荷蘭-英國LEMS 腫瘤相關(guān)預(yù)測評分（DELTA-P）可以預(yù)測LEMS 患者的SCLC 發(fā)生率，在發(fā)病時或發(fā)病后3 個月內(nèi)存在以下每項得1 分：發(fā)病年齡≥50 歲、診斷時吸煙、體質(zhì)量減輕≥5%、延髓受累、勃起功能障礙、Karnofsky 功能狀態(tài)評分低于70 分［18］；本例患者的DELTA-P 評分為3 分，發(fā)生SCLC 的概率為83.9%。此外，有研究表明，體質(zhì)量減輕≥5%、診斷時吸煙、發(fā)病年齡≥50 歲是LEMS 患者發(fā)生SCLC 的獨立預(yù)測因素［19］。因此，對于LEMS患者，首先應(yīng)通過胸部CT對肺部進(jìn)行篩查，本例患者就是在診斷為LEMS 后行胸部CT 篩查發(fā)現(xiàn)左肺門占位，再行支氣管鏡檢查取活檢，確定SCLC診斷，但患者并沒有任何呼吸道癥狀。LEMS 患者的治療首選3，4-二氨基吡啶［20］，可聯(lián)合使用溴吡斯的明，療效不佳時應(yīng)給予免疫抑制治療，最常見的是聯(lián)合使用潑尼松和硫唑嘌呤，其他治療方法包括血漿置換、靜脈注射免疫球蛋白等；對于T-LEMS 患者，抗腫瘤治療尤其關(guān)鍵，積極控制腫瘤可緩解患者的癥狀［5，7，9，21-22］。本例患者2年前確診腎病綜合征（病理示膜性腎病），經(jīng)利妥昔單抗治療后病情緩解，這些是否增加或加速肺部腫瘤的發(fā)生或進(jìn)展，以及是否會增加SCLC 患者發(fā)生LEMS 的概率，目前尚未清楚［22］。Lee 等［23］報道在10 年研究期間，101 例腎病綜合征患者的惡性腫瘤發(fā)病率為10.9%，提示腎病綜合征的患者合并腫瘤的機(jī)會較高，需要進(jìn)行腫瘤篩查或隨訪觀察。

本例患者以肌無力為首發(fā)表現(xiàn)，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院曾考慮腦梗死，從發(fā)病到確診歷時2 個月，導(dǎo)致LEMS 延誤診斷的原因有：（1）LEMS 的發(fā)病率極低，很多醫(yī)師對該病的認(rèn)識不足，荷蘭、日本的全國大規(guī)模調(diào)查及美國退伍軍人事務(wù)部的大規(guī)模研究中，LEMS 的患病率為（2.5～2.7）/百萬人［24-26］，目前中國尚未進(jìn)行LEMS 患病率的大規(guī)模調(diào)查；（2）LEMS 癥狀進(jìn)展緩慢，患者未及時就診；（3）未及時進(jìn)行神經(jīng)電生理檢查和VGCC 抗體檢查。LEMS 作為副癌綜合征的一種表現(xiàn)，一旦確診應(yīng)立即篩查腫瘤，但本例患者首診于基層醫(yī)院，由于基層醫(yī)生對此認(rèn)識不足，思維局限，對肌無力的診治局限于腦血管疾病，且患者沒有任何呼吸道癥狀，未能及時行肺部影像學(xué)檢查，從而導(dǎo)致肺部病變漏診，延誤了診治。

因此，對于以肌無力為主要表現(xiàn)的患者，除常規(guī)考慮重癥肌無力外，需關(guān)注有無LEMS 可能，積極完善神經(jīng)電生理和VGCC 抗體等檢查，并及時通過胸部CT 篩查肺癌，做到早診斷、早治療，從而改善預(yù)后。相關(guān)研究指出，LEMS-SCLC 患者的生存時間明顯長于單純SCLC 患者（中位生存時間17～18 個月比7～10 個月）［27-28］。本例患者肺癌治療有效后LEMS癥狀逐漸減輕，如肌無力癥狀加重是否能夠作為預(yù)測肺癌惡化或復(fù)發(fā)的征象，我們還在隨訪觀察中。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明周天寶：醞釀和設(shè)計試驗，實施研究，采集數(shù)據(jù)，起草文章；馬洪明：醞釀和設(shè)計試驗，對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱，指導(dǎo)