伏美替尼與吉非替尼治療EGFR敏感突變的晚期非小細胞肺癌的臨床效果

樊成濤 魚芳

1商洛市中心醫院胸外科，商洛 726000；2商洛市中心醫院腫瘤內科，商洛 726000

肺癌是全球公認的高致死率惡性腫瘤，截至2022 年全球癌癥數據統計報道，肺癌的發病率及病死率分別居所有類型惡性腫瘤的第二和第一，且其中超過85%的肺癌均為非小細胞肺癌（NSCLC）［1-2］。由于NSCLC 早期并無典型的臨床表現及特征，多數患者確診時已是晚期，5 年總生存率不足15%［3］。早期研究中，化療、放療作為治療晚期NSCLC的主要方法，療效欠缺［3］。近些年分子靶向治療憑借其選擇性高、不良反應少等優勢在抗腫瘤治療中的應用愈加廣泛。研究發現，表皮生長因子受體（EGFR）突變是NSCLC中常見的致癌驅動突變，可導致腫瘤細胞的增殖活性及侵襲能力增強，促進癌癥進展［4］。EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）是目前治療EGFR 敏感突變的晚期NSCLC 的一線藥物，其中吉非替尼是第一代EGFR-TKI 藥物，通過與三磷酸腺苷競爭性結合酪氨酸激酶結構域，抑制EGFR 發揮作用［5］。而研究報道，第一代、第二代EGFR-TKI 治療NSCLC 的客觀緩解率雖最高可達60%左右，但部分患者多于治療8～14個月后出現EGFRT 790M 耐藥，無進展生存期（PFS）為9～15 個月［6-7］。伏美替尼是近兩年新研發的治療EGFRT 790M 耐藥突變的三代EGFR-TKI 藥物。但由于伏美替尼在晚期NSCLC 中的臨床研究數據有限，其療效及安全性仍需大量研究不斷驗證［8］。基于此，本研究對比伏美替尼與吉非替尼治療EGFR 敏感突變的晚期NSCLC 的效果，為后續臨床研究提供參考。

資料與方法

1.一般資料

本研究采用前瞻性、隨機、對照、單中心臨床研究方法設計。選擇2021年4月至2022年4月商洛市中心醫院接診的90例晚期NSCLC 患者，按照隨機數字表法分為對照組和試驗組。試驗組篩選45 例，剔除2 例，最終43 例納入分析；對照組篩選45 例，剔除3 例，最終42 例納入分析。（1）診斷和納入標準：①均符合NSCLC 的臨床診斷［9］，經病理穿刺確診；②不符合手術適應證；③預計生存期＞3 個月；④TNM 分期ⅢB～Ⅳ期；⑤年齡＞18 歲；⑥基因檢測EGFR 突變陽性；⑦首診確診，均采用伏美替尼或吉非替尼聯合化療的一線治療方案；⑧患者家屬簽寫知情同意書。（2）排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②肝、腎功能衰竭；③合并尿毒癥、膿毒癥等其他重癥；④嚴重精神疾病；⑤入組前3 個月內接受糖皮質激素治療或其他靶向治療；⑥肺部手術史；⑦血液系統疾病或免疫缺陷；⑧妊娠期、哺乳期女性；⑨對本研究藥物成分過敏。兩組一般資料比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組晚期非小細胞肺癌患者一般資料比較

本研究通過商洛市中心醫院醫學倫理委員會批準（ls20210309）。

2.藥品和儀器

（1）藥品。甲磺酸伏美替尼片，規格：每片40 mg，國藥準字：H20210008，江蘇艾力斯生物醫藥有限公司。吉非替尼片，規格：每片0.25 g，國藥準字：H20213551，蘇州特瑞藥業股份有限公司。注射用培美曲塞二鈉，規格：200 mg，國藥準字：H20153186，江蘇奧賽康藥業有限公司。（2）試劑盒。酶聯免疫吸附試驗（ELISA）采用美國Thermo Fisher Scientific公司生產的試劑盒。

3.治療方法

兩組患者均靜脈滴注培美曲塞500 mg/m2，1 次/21 d，每個治療周期首日用藥。對照組口服吉非替尼片250 mg/次，1 次/d；試驗組口服甲磺酸伏美替尼片40 mg/次，2 次/d。21 d 為1個治療周期，兩組均維持治療3個周期。

4.觀察指標及療效判定

（1）主要指標：短期療效、腫瘤標志物［癌胚抗原（CEA）、糖類抗原19-9（CA19-9）、細胞角質顆粒蛋白21-1（CYFRA21-1）］、不良反應、生存預后。亞組指標：基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）、基質金屬蛋白酶抑制蛋白-1（TIMP-1）。于治療前、治療3個周期后，采集受試者肘靜脈血3 ml，抗凝。以3 800 r/min、半徑13.5 cm離心分離12 min，取上清。采用ELISA 檢測血清CEA、CA19-9、CYFRA21-1、MMP-9、TIMP-1水平。（2）療效判定按文獻［10］中的方法進行評價，分為進展（progressive disease，PD）、穩定（stable disease，SD）、部分緩解（partial response，PR）、完全緩解（complete response，CR）。客觀緩解率=（PR+CR）例數/總例數×100%，記為有效。（3）不良反應參考文獻［11］評價嚴重程度分級。（4）生存預后。所有患者自首次接受治療開始，根據病房查房、門診復查及電話隨訪結果，跟蹤記錄18個月內的生存情況，記錄PFS 和總生存期（OS）。以截止隨訪日期或隨訪期間死亡為隨訪終點，失訪患者計入刪失。

5.統計學方法

采用SPSS 24.0分析研究數據，計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。以Kaplan-Meier繪制生存曲線，行Log-rankχ2檢驗。

結果

1.血清學指標比較（表2）

表2 兩組晚期非小細胞肺癌患者治療前后血清學指標比較（μg/L，）

表2 兩組晚期非小細胞肺癌患者治療前后血清學指標比較（μg/L，）

注：兩組患者均靜脈滴注培美曲塞500 mg/m2，對照組口服吉非替尼片250 mg/次，試驗組口服甲磺酸伏美替尼片40 mg/次；CEA 為癌胚抗原，CA19-9為糖類抗原19-9，CYFRA21-1為細胞角質蛋白19片段抗原21-1，MMP-9為基質金屬蛋白酶-9，TIMP-1為基質金屬蛋白酶抑制蛋白-1；t1、P1為對照組治療前后比較，t2、P2為試驗組治療前后比較，t3、P3為兩組治療后比較

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治療后，兩組患者的血清CEA、CA19-9、CYFRA21-1、MMP-9、TIMP-1均較治療前降低，且試驗組均低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

2.療效評價（表3）

表3 兩組晚期非小細胞肺癌患者臨床療效比較[例（%）]

治療后，試驗組的總有效率為69.77%（30/43），對照組的總有效率為47.62%（20/42），差異有統計學意義（χ2=4.303，P=0.038）。

3.安全性評價

對照組消化道反應9例（Ⅰ級8例、Ⅱ級1例）、皮疹1例（Ⅰ級）、骨髓抑制3例（Ⅰ級）。試驗組消化道反應12例（Ⅰ級10例、Ⅱ級2例）、皮疹2例（Ⅰ級）、骨髓抑制3例（Ⅰ級）。試驗組的藥物不良反應總發生率為39.53%（17/43），對照組為30.95%（13/42），差異有統計學意義（χ2=0.685，P=0.408）。

4.生存預后分析

隨訪結束，試驗組失訪2 例，中位PFS 8 個月；對照組失訪2 例，中位PFS 14 個月，兩組PFS 生存曲線比較差異有統計學意義（Log-rankχ2=3.608，P=0.045）（圖1）。截止隨訪日期，試驗組死亡8 例，對照組死亡17 例，兩組均未達到中位OS，兩組OS 生存曲線比較差異有統計學意義（Log-rankχ2=4.939，P=0.026）（圖2）。

圖1 兩組晚期非小細胞肺癌患者無進展生存期（PFS）生存曲線比較

圖2 兩組晚期非小細胞肺癌患者總生存期（OS）生存曲線比較

討論

在NSCLC 的診療中，以EGFR 為代表的致癌驅動基因的發現及EGFR-TKI 靶向制劑的研發，成為打破NSCLC 傳統治療方法的里程碑式變革，極大程度地延長了中晚期NSCLC 的PFS 和OS［12-13］。然而，隨著近幾年EGFR-TKI 在NSCLC治療中研究數據的不斷擴增，Park等［14］研究發現，約60%的NSCLC 患者在EGFR-TKI 治療約1 年后出現耐藥反應，且基因檢測顯示以EGFR 20 外顯子T790M 產生的耐藥突變（+）為主，繼而導致NSCLC對EGFR-TKI治療的敏感性降低，長期生存率仍不容樂觀，亟需尋求更為有效的抗腫瘤治療藥物以改善耐藥。

我國國家藥品監督管理局于2021 年正式批準并推薦國內自主研發藥物——第三代EGFR-TKI 伏美替尼應用于NSCLC 的臨床上，以期攻克NSCLC EGFR T790M 突變導致的耐藥［15］。與傳統化療方案比較，伏美替尼更有助于提高NSCLC 的客觀緩解率［15］。Shi 等［16］研究表明，與第一代EGFR-TKI 比較，伏美替尼治療中樞神經系統轉移性晚期NSCLC，更有助于提高患者的PFS 及目標反應率。本研究對比分析了伏美替尼與第一代經典EGFR-TKI 吉非替尼在NSCLC中的治療效果，結果表明，伏美替尼在抑制腫瘤標志物表達、提高客觀緩解率、延長PFS 方面療效更為突出。研究分析，NSCLC 可通過增強EGFR 信號途徑，促進腫瘤細胞的增殖、血管新生及遠端轉移［17］。EGFR-TKI 治療NSCLC通過靶向結合EGFR 的三磷酸腺苷結合位點，抑制EGFR 自身的磷酸化反應，延緩或阻斷腫瘤進展［18］。但吉非替尼與EGFR的結合具有可逆性，意味著藥物可與受體分離并允許信號的傳遞恢復，不利于NSCLC 的長期控制［19-20］。伏美替尼在奧希替尼有機結構基礎上，將強疏水性的三氟乙氧基吡啶鏈引入，強化了與EGFR 的結合特性［21-22］。此外，伏美替尼的活性代謝產物AST5902表現出與伏美替尼相似的抗腫瘤活性和靶向選擇性，均可與EGFR 不可逆性結合，發揮雙效抗腫瘤活性［23］，是進一步提升NSCLC 治療效果的原因。藥物不良反應是影響腫瘤治療的另一關鍵因素。本研究顯示吉非替尼與伏美替尼的藥物不良反應相近。吉非替尼在NSCLC 治療中的用藥安全性與EGFR 的可逆性結合特性有關，使吉非替尼具有更快的藥物消除速度，降低了藥物不良反應［24］。而伏美替尼的代謝產物以選擇性的AST5902 為主，減少了非選擇性的代謝物生成，有助于減少藥物引起的不良反應。其次，藥代動力學顯示，伏美替尼80 mg/d給藥，于7 d后達血藥濃度穩態，半衰為56 h，藥代動力學良好，同樣有助于穩定藥物安全性［8］。

綜上，相比于吉非替尼，伏美替尼治療晚期NSCLC更有助于提高疾病緩解率，延長PFS和OS，安全性良好。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明樊成濤：起草文章，對文章的知識性內容作批評性審閱；魚芳：醞釀和設計試驗，實施研究，采集數據，分析/解釋數據，統計分析，獲取研究經費