清熱解毒散結方聯合肝動脈化療栓塞術治療原發性肝癌肝熱血瘀型臨床研究※

鄧聰穎 戴 銘 王振常 呂建林 黃晶晶 張文富△

(1.廣西中醫藥大學2021級碩士研究生,廣西 南寧 530200;2.廣西國際壯醫醫院脾胃肝病科,廣西 南寧 530201;3.廣西中醫藥大學第一附屬醫院仁愛分院肝病科,廣西 南寧 530023;4.廣西中醫藥大學第一附屬醫院脾胃肝病科,廣西 南寧 530023)

原發性肝癌是由于乙型病毒性肝炎、酒精損傷及環境條件等多種因素引起的肝臟惡性腫瘤[1],是臨床上多見的消化系統疾病。根據最新的全球癌癥情況報告結果[2],肝癌已成為全球第六大常見癌癥,每年約有78.2萬人死于肝癌,其死亡率為8.2%,在惡性腫瘤中致死率位列第三。我國2015年度的研究數據顯示[3],中國的肝癌新增病例約有37萬,有較高的發病率。原發性肝癌起病具有隱匿性,患者多數既無癥狀也無體征,隨著疾病的發展則會出現肝區疼痛、乏力、黃疸、進行性消瘦等癥狀。多數患者確診時已為中晚期肝癌,無法進行手術治療,且肝癌后期易出現消化道出血及肝性腦病等嚴重并發癥[4],導致死亡率升高。肝動脈化療栓塞(TACE)術[5]是將高濃度的化療藥物灌入腫瘤區域的供血靶動脈,使腫瘤血供中斷或減少,最后發生萎縮、壞死的治療措施,是中晚期原發性肝癌常用且有效的微創治療手段之一。該治療可暫時控制腫瘤的生長,對提高肝癌患者的生活質量有一定效果,但仍不能減輕患者臨床癥狀,且有一定的副作用。臨床研究證實,中藥治療原發性肝癌對改善癥狀、提高生活質量有積極作用[6]。中醫學認為,該病責于肝,肝熱血瘀是原發性肝癌的證型之一[7-8]。2021年1月至2021年6月,我們應用清熱解毒散結方聯合TACE術治療原發性肝癌肝熱血瘀型40例,并與TACE術治療40例對照觀察,結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部80例均為廣西中醫藥大學第一附屬醫院肝病科住院患者,按照隨機數字表法分為2組。治療組40例,男32例,女8例;年齡26～69歲,平均(52.83±10.45)歲;Child-pugh分級[9]:A級24例,B級16例。對照組40例,男38例,女2例;年齡35～68歲,平均(52.53±10.35)歲;Child-pugh分級:A級25例,B級15例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P<0.05),具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 西醫診斷參照《原發性肝癌診療規范(2019年版)》[9]中原發性肝癌的診斷標準?；颊哂疑细共刻弁?可捫及包塊,逐漸消瘦;血清總膽紅素(TBiL)升高;腫瘤標志物甲胎蛋白(AFP)、糖類抗原199(CA199)明顯增高;排除其他因素所致AFP≥400 μg/L,或APF持續2個月≥200 μg/L;上腹部超聲及 CT檢查顯示肝臟占位,由CT掃描和病理切片確診。中醫診斷參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[10]中原發性肝癌肝熱血瘀證:脅肋部疼痛,腫塊質硬,有固定性針刺樣疼痛,拒按,肌膚甲錯,口苦口干,食欲不振,日漸消瘦,面色黃,時有煩躁不安,大便干結,小便色黃或短赤,舌質暗,苔白厚,脈弦數。

1.2.2 納入標準 符合以上診斷標準及辨證標準;需要行TACE術;年齡26～70歲;病情較穩定,預計生存期>6個月;Karnofsky評分[11]>60分;經醫院醫學倫理會審核通過;6個月內未進行其他臨床研究。

1.2.3 排除標準 腫瘤已經多處轉移及有出血傾向的并發癥;有嚴重的基礎疾病;對本研究所用藥物過敏;合并其他惡性腫瘤;既往已行TACE術或4周內用過其他抗腫瘤藥物。

1.2.4 脫落標準 治療期間發現危急并發癥或誘發其他疾病;患者個人原因要求中斷中藥的服用及失訪患者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予TACE術。采用Seldinger穿刺方法進行,經皮穿刺股動脈途徑插管,將導管置于腹腔干或肝總動脈行數字減影血管造影(DSA),分析造影表現,明確腫瘤部位、大小、數目及供血動脈支。根據動脈優勢選擇插管,然后注入碘化油注射液(上海旭東海普藥業有限公司,國藥準字H31021603)行栓塞治療,術后加壓包扎12 h,并予抗病毒、護肝等基礎治療,復方甘草酸苷片[衛材(中國)藥業有限公司分裝,國藥準字J20130077]75 mg,每日3次口服;恩替卡韋膠囊(福建廣生堂藥業股份有限公司,國藥準字20110172)0.5 mg,每日1次口服。服用8周。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上加清熱解毒散結方。藥物組成:黃芪30 g,柴胡15 g,川芎15 g,白花蛇舌草15 g,仙鶴草15 g,薏苡仁15 g,半枝蓮15 g,當歸10 g,豬苓10 g,山慈菇5 g。日1劑,水煎2次取汁400 mL,分早、晚2次服用,服8周。

1.4 觀察方法及指標 ①采集2組患者治療前后晨起空腹外周血3 mL,離心取血清,檢測TBiL、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)變化,試劑盒由上?？迫A生物工程股份有限公司提供;檢測血清CA199、AFP,試劑盒由邁瑞生物醫療電子股份有限公司提供。②觀察2組患者治療前后癥狀評分變化,癥狀包括惡心、肝區疼痛、乏力、納差[10],依據癥狀輕重程度依次記0、1、2、3分。

1.5 療效標準 完全緩解(CR):經治療后目標腫瘤消失。部分緩解(PR):治療后目標腫瘤病灶較前縮小,腫瘤體積縮小程度大于30%。穩定(SD):治療后腫瘤體積縮小程度達30%及以下。進展(PD):治療后病變體積未見減少,甚至較前增幅大于25%,或出現一個新腫瘤病灶[12]。總有效率=(CR例數+PR例數)/總例數×100%。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較 治療組總有效率60.0%(24/40),對照組總有效率45.0%(18/40),治療組臨床療效優于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

2.2 2組治療前后TBiL、ALT、AST水平比較 2組治療后TBiL、ALT、AST水平均較本組治療前降低(P<0.05),治療后治療組TBiL、ALT、AST水平均低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后TBiL、ALT、AST水平比較

2.3 2組治療前后CA199、AFP水平比較 2組治療后CA199、AFP水平均較本組治療前降低(P<0.05),治療后治療組CA199、AFP水平均低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后CA199、AFP水平比較

2.4 2組治療前后癥狀評分比較 2組治療后惡心、肝區疼痛、乏力、納差評分均較本組治療前降低(P<0.05),治療后治療組惡心、肝區疼痛、乏力、納差評分均低于對照組(P<0.05)。 見表4。

表4 2組治療前后癥狀評分比較 分,

3 討論

目前,原發性肝癌的好發年齡逐漸年輕化[13]。其主要原因是感染乙型病毒性肝炎,造成肝纖維化和肝功能損害,進行性發展而成。據統計[14-15],92.05%的肝癌在我國由乙型肝炎病毒感染引起。目前原發性肝癌的治療方法眾多,主要有局部肝組織切除、TACE術、放化療靶向治療、肝移植等[16]。對于肝癌晚期失去手術機會的患者,TACE術為首選治療手段[17-18],可有效抑制腫瘤生長,但是該手術過程中會破壞正常的肝組織,引起肝功能受損或術后不良反應。近期研究證實[19],中醫藥治療原發性肝癌療效顯著,中藥復方不僅可以改善疾病的主要癥狀,還能防治相關并發癥。

中醫古籍并未明確提出肝癌這一病名,依據其臨床癥狀,將其歸為“黃疸”“積聚”“脅痛”等疾病范疇。本病病位在肝,久病傷及脾腎。《醫宗必讀·積聚》謂“積之成也,正氣不足,而后邪氣踞之”,提出肝癌的發生與七情內傷、長期飲食不節導致人體陰陽失衡,正氣虛衰后感受邪毒有關。程良斌教授提出,原發性肝癌為本虛標實之癥[20]。癌毒之邪蘊結于肝,導致肝疏泄失條達,氣血郁結于肝,日久積聚而成腫塊,郁久則化熱。董克禮教授提出血瘀、火毒積聚是肝癌的根本原因,認為活血化瘀、清熱解毒為肝癌的重要治法之一[21]。清熱解毒散結方有清熱解毒、活血化瘀功效,方中黃芪補益氣血扶正,柴胡條達肝氣,疏肝解郁,薏苡仁、豬苓健脾化濕,當歸、川芎活血化瘀,山慈菇、白花蛇舌草、半枝蓮、仙鶴草清熱解毒。雷玲等[22]通過大鼠實驗發現,黃芪主要通過調控p38MAPK信號傳導抑制肝纖維化。黃芪與當歸配伍[23]有調節免疫功能的作用,對腫瘤患者有增效減毒的作用。柴胡能有效保護肝臟,主要是通過抑制促炎因子的形成、抗氧化應激反應等途徑發揮作用[24],還能夠調節細胞凋亡信號通路,誘導凋亡,并且柴胡中的柴胡皂苷a、柴胡皂苷d等是柴胡抗癌活性物質,能調節PI3K/AKT的表達,從而達到抑制肝癌的目的[25]。白花蛇舌草與半枝蓮中的黃酮類化合物是抗腫瘤的重要成分,可改變腫瘤微環境而抑制腫瘤生長,半枝蓮水煎液抑制乙肝病毒復制[26]。清熱解毒散結方中使用白花蛇舌草合半枝蓮增強抗腫瘤的療效。肝癌的主要病理變化是肝纖維化,加用含棕櫚酸反式角鯊烯和α-亞麻酸的成分的仙鶴草[27]能有效抑制腫瘤細胞HepG2的增殖。川芎含有揮發油、生物堿及多糖等,能抑制腫瘤基因表達,改善血液高凝狀態,抑制腫瘤血管的形成[28]。

AFP是一種糖蛋白,主要是由胚胎的肝組織產生,正常人血清中AFP不高,如部分器官發生惡性病變時,會使AFP呈現高水平狀態,AFP的升高與肝癌及多種腫瘤關系密切,在原發性肝癌的診斷及預后方面具有重要意義[29-31]。CA199是一種由消化道腫瘤細胞分泌的相關抗原[32-34],存在于血液循環中,并分布在正常成年人的胰腺和膽管上皮中,在血液成分占較小比例,臨床上對診斷膽管細胞型肝癌有重要的輔助作用。TBiL是評價肝臟和膽道疾病的重要指標之一,是肝內代謝后形成的產物,與肝臟的轉化代謝功能有較大關系。其對超氧陰離子和過氧化物自由基的清除能力很強,具有抗氧化、抗炎作用。原發性肝癌可在疾病的某個階段出現TBil代謝紊亂,該指標可反映出肝臟疾病的嚴重程度及預后[35]。ALT、AST存在于多種細胞或組織中,其中ALT主要以肝細胞多見,當肝臟組織出現病變時,會刺激加速轉氨酶活力,在血液中大量釋放,出現轉氨酶指標升高,臨床上可評估肝臟功能的受損程度[36-42]。

本研究結果顯示,2組治療后TBiL、ALT、AST、CA199、AFP水平均較本組治療前降低(P<0.05),治療后治療組TBiL、ALT、AST、CA199、AFP水平均低于對照組(P<0.05)。說明清熱解毒散結方能通過降低轉氨酶及腫瘤標志物水平,維持肝功能,抑制腫瘤,緩解臨床癥狀。治療組總有效率60.0%(24/40),對照組總有效率45.0%(18/40),治療組臨床療效優于對照組(P<0.05),證實了中西醫結合治療的臨床療效優于單純西醫治療。

綜上所述,清熱解毒散結方聯合TACE術治療原發性肝癌肝熱血瘀型,能降低患者轉氨酶水平和腫瘤標志物,促進肝功能恢復,緩解臨床癥狀,值得臨床推廣應用。