烏梅丸治療寒熱錯(cuò)雜型胃食管反流病臨床觀察※

李志雄 何曉銘 徐君儀 陳錦鋒 韓宇斌 陳 鍇

(1.廣東省佛山市中醫(yī)院消化科,廣東 佛山 528000;2.廣東省佛山市中醫(yī)院急診科,廣東 佛山 528000;3.廣東省佛山市中醫(yī)院神經(jīng)外科,廣東 佛山 528000)

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease GERD)是一種以胃內(nèi)容物反流至食管引起燒心、反酸、胸痛等為主要臨床表現(xiàn)的消化道動(dòng)力障礙性疾病[1]。GERD與間質(zhì)性肺病、哮喘、慢性咳嗽、焦慮、抑郁、食管癌、巴雷特食管、食管炎性狹窄等密切相關(guān)[2]。GERD病程長(zhǎng),易反復(fù),嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量。歐洲國(guó)家GERD患病率為8.8%～25.9%[3],我國(guó)GERD患病率為4%～15%[4],隨著飲食習(xí)慣和作息習(xí)慣的改變,GERD患病率呈上升趨勢(shì)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療GERD主要以抑酸、保護(hù)胃黏膜、促胃腸動(dòng)力等為主[5],可緩解癥狀,但仍有30%～40%患者療效不明顯[6],存在持續(xù)性反流癥狀,且早期療效良好患者存在停藥后易復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,脾胃虛寒、濕熱內(nèi)蘊(yùn)是GERD的核心病機(jī),烏梅丸辛開(kāi)苦降,寒熱并治,正中GERD病機(jī)。2020年6月至2022年6月,我們應(yīng)用烏梅丸治療寒熱錯(cuò)雜型GERD 72例,并與常規(guī)西藥治療72例對(duì)照觀察,結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部144例均為我院消化科住院患者,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組72例,男42例,女30例;年齡35～65歲,平均(48.57±10.12)歲;病程2～7年,平均(4.34±0.81)年;體質(zhì)量指數(shù)(BMI)20.01～28.45,平均23.47±4.21;胃鏡下黏膜分級(jí)[7]:Ⅰa級(jí)8例,Ⅰb級(jí)19例,Ⅱ級(jí)31例,Ⅲ例14例。對(duì)照組72例,男46例,女26例;年齡24～63歲,平均(46.12±8.45)歲;病程2～8年,平均(4.67±0.72)年; BMI 19.52～26.75,平均22.94±3.14;胃鏡下黏膜分級(jí):Ⅰa級(jí)10例,Ⅰb級(jí)14例,Ⅱ級(jí)32例,Ⅲ例16例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《2020年中國(guó)胃食管反流病專家共識(shí)》[7]。中醫(yī)診斷參照《胃食管反流病中醫(yī)診療專家共識(shí)意見(jiàn)(2017)》[8]。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡18～65歲;本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò),患者自愿簽署知情同意書(shū)。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 伴消化道潰瘍、消化道梗阻、消化道出血、食管狹窄、食管裂孔疝、食管癌、胃癌等消化道器質(zhì)性疾病者;既往食管、胃、十二指腸等消化道手術(shù)史;合并嚴(yán)重的循環(huán)、呼吸、內(nèi)分泌、血液、肝、腎等系統(tǒng)疾病;合并各種惡性腫瘤終末期者;妊娠或哺乳期婦女;對(duì)研究藥物過(guò)敏者;精神障礙或智力低下者;正在參加其他臨床試驗(yàn)者;近1個(gè)月接受過(guò)GERD相關(guān)治療者;酗酒或藥物濫用者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予常規(guī)西藥治療。奧美拉唑腸溶片(江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H10890267)20 mg,每日1次口服;枸櫞酸莫沙必利片(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H19990315)5 mg,每日3次口服。囑患者清淡飲食,禁食油膩辛辣刺激等食物,三餐規(guī)律飲食,避免暴飲暴食、睡前進(jìn)食等。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合烏梅丸治療。藥物組成:烏梅30 g,當(dāng)歸6 g,人參6 g,細(xì)辛3 g,熟附子6 g,黃柏6 g,干姜9 g,黃連6 g,花椒5 g,桂枝6 g。日1劑,水煎2次取汁400 mL,分早、晚2次服。

1.3.3 療程 2組連續(xù)治療8周。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①胃食管反流病問(wèn)卷(GerdQ)評(píng)分[9]包括反流、燒心、惡心、失眠、上腹痛、非處方(OTC)藥使用共6項(xiàng),每個(gè)項(xiàng)目0～3分,總分0～18分,分值越高說(shuō)明癥狀越嚴(yán)重。中醫(yī)證候評(píng)分[10]采用4級(jí)評(píng)分法,按照無(wú)、輕、中、重,燒心、反酸、胃脘隱痛、空腹胃痛等主癥分別記0、2、4、6分,納差、神疲乏力、大便溏薄、手足不溫等次癥分別記0、1、2、3分,所有癥狀評(píng)分之和為中醫(yī)證候評(píng)分。匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(PSQI)評(píng)分[11]包括睡眠質(zhì)量、睡眠時(shí)間等7個(gè)項(xiàng)目,每項(xiàng)按照0～3級(jí)記分,總分0～21分,分值越高表明睡眠質(zhì)量越差。②胃鏡下觀察胃黏膜情況,分為0級(jí)、Ⅰa級(jí)、Ⅰb級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí),分級(jí)越高表明胃黏膜糜爛越嚴(yán)重。③食管動(dòng)力學(xué)指標(biāo):通過(guò)消化道動(dòng)力檢測(cè)儀(XDJ-S8S型,合肥凱利光電科技有限公司)檢測(cè)食管收縮幅度、食管蠕動(dòng)波傳導(dǎo)速度。④實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者血清胃腸激素[胃動(dòng)素(MLT)、胃泌素(GAS)、血管活性肽(VIP)]和血清內(nèi)臟敏感性指標(biāo)[血清降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、P物質(zhì)(SP)、5-羥色胺(5-HT)]含量,試劑盒均購(gòu)自南京森貝伽生物科技有限公司。

1.5 中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn) 痊愈:癥狀基本消失,證候積分減少≥95%;顯效:癥狀明顯改善,證候積分減少≥70%;有效:癥狀減輕,證候積分減少≥30%;無(wú)效:癥狀無(wú)改善甚至加重,證候積分減少<30%[8]。總有效率=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組中醫(yī)證候療效比較 治療組中醫(yī)證候總有效率97.2%(70/72),對(duì)照組中醫(yī)證候總有效率87.5%(63/72),治療組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組中醫(yī)證候療效比較 例

2.2 2組治療前后GerdQ評(píng)分、中醫(yī)證候評(píng)分、PSQI評(píng)分比較 2組治療后GerdQ評(píng)分、中醫(yī)證候評(píng)分、PSQI評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組降低更明顯(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后GerdQ評(píng)分、中醫(yī)證候評(píng)分、PSQI評(píng)分比較 分,

2.3 2組治療前后胃鏡下黏膜分級(jí)比較 Ridit分析,2組治療后胃鏡下黏膜分級(jí)均較本組治療前改善(P<0.05),且治療組改善更明顯(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后胃鏡下黏膜分級(jí)比較 例

2.4 2組治療前后食管動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 2組治療后食管收縮幅度、食管蠕動(dòng)波傳導(dǎo)速度均較本組治療前升高(P<0.05),且治療組升高更明顯(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組治療前后食管動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

2.5 2組治療前后血清胃腸激素水平比較 2組治療后血清GAS、MLT水平均較本組治療前升高(P<0.05),VIP水平較本組治療前降低(P<0.05);治療后治療組血清GAS、MLT水平均高于對(duì)照組(P<0.05),VIP水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組治療前后血清胃腸激素水平比較

2.6 2組治療前后內(nèi)臟敏感性指標(biāo)比較 2組治療后血清CGRP、SP、5-HT水平均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組降低更明顯(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 2組治療前后內(nèi)臟敏感性指標(biāo)比較

3 討論

GERD中胃、十二指腸內(nèi)容物不僅可反流至食管,還可反流至口腔、肺等,導(dǎo)致燒心、反酸、噯氣、胃痛等癥狀,還能導(dǎo)致巴雷特食管、食管炎性狹窄、食管潰瘍等消化道并發(fā)癥,引起慢性咳嗽、哮喘、慢性咽炎、肺纖維化、聲門(mén)狹窄、睡眠呼吸暫停綜合征等食管外并發(fā)癥,病程纏綿,易反復(fù)發(fā)作,嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量[12]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療GERD包括質(zhì)子泵抑制劑、促胃腸動(dòng)力等,以質(zhì)子泵抑制劑為主,雖可緩解癥狀,但仍有30%～40%的患者療效不理想,癥狀反復(fù)。

GERD屬中醫(yī)學(xué)“噯氣”“反酸”“嘔吐”等范疇,病位在食管,與脾胃關(guān)系密切。脾胃為后天之本,氣血生化之源,脾為陰臟,脾氣以升為和,胃為陽(yáng)臟,胃氣以降為和,當(dāng)其中一方感邪發(fā)病多影響另一方,導(dǎo)致寒熱錯(cuò)雜,脾胃升降失常,胃氣上逆,引起噯氣、反酸、反胃等癥狀。脾病多虛寒,或素體陽(yáng)虛,或嗜食生冷,損傷脾陽(yáng),陽(yáng)氣虧虛,脾失健運(yùn),痰濕內(nèi)生,阻滯氣機(jī),胃氣上逆。足陽(yáng)明胃經(jīng)感邪易化燥、化熱,或脾虛痰濕內(nèi)生,郁而化熱,胃氣上逆。因此,脾胃虛寒、濕熱內(nèi)蘊(yùn)是GERD的核心病機(jī)[13-14],其本質(zhì)是虛實(shí)夾雜。烏梅丸出自《傷寒論》,方中重用烏梅酸甘化陰,生津止痛;附子、干姜、桂枝、花椒辛溫以祛下寒;黃連、黃柏苦寒清上熱;細(xì)辛散寒;人參、當(dāng)歸補(bǔ)中益氣,生血養(yǎng)血。烏梅大酸大斂,一助人參、當(dāng)歸益氣補(bǔ)血,二助黃連、黃柏苦瀉清熱,并制附子、干姜之辛散。全方酸、甘、辛兼?zhèn)?寒溫互用,攻補(bǔ)兼施,清上溫下。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn),烏梅丸可修復(fù)GERD胃黏膜,促進(jìn)胃腸蠕動(dòng),抗氧化損傷,調(diào)節(jié)免疫[15]。本研究結(jié)果顯示,治療組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。2組治療后GerdQ評(píng)分、中醫(yī)證候評(píng)分、PSQI評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組降低更明顯(P<0.05)。2組治療后胃鏡下黏膜分級(jí)均較本組治療前改善(P<0.05),且治療組改善更明顯(P<0.05)。2組治療后食管收縮幅度、食管蠕動(dòng)波傳導(dǎo)速度均較本組治療前升高(P<0.05),且治療組升高更明顯(P<0.05)。提示烏梅丸治療GERD,可緩解患者癥狀,提高生活質(zhì)量,修復(fù)胃黏膜,促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)。

食管動(dòng)力障礙、食管黏膜屏障破壞、胃排空延遲等引起胃腸道內(nèi)壓力增加,促使胃內(nèi)容物反流至食管,發(fā)生GERD。胃腸激素具有運(yùn)動(dòng)、吸收、消化等功能,是調(diào)節(jié)胃腸道的主要因子,可調(diào)節(jié)胃食管動(dòng)力。GAS由胃竇和十二指腸G細(xì)胞分泌,維持食管下段括約肌壓力,防止食管反流,促進(jìn)胃腸道黏膜細(xì)胞生長(zhǎng),修復(fù)胃黏膜[16]。MLT可促進(jìn)食管下段括約肌收縮,促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)[17]。VIP作為一種神經(jīng)遞質(zhì),可促進(jìn)食管下段括約肌舒張,抑制胃液分泌。本研究結(jié)果顯示,2組治療后血清GAS、MLT水平均較本組治療前升高(P<0.05),VIP水平較本組治療前降低(P<0.05);治療后治療組血清GAS、MLT水平均高于對(duì)照組(P<0.05),VIP水平低于對(duì)照組(P<0.05)。提示烏梅丸治療GERD可提高GAS、MLT水平,降低VIP水平,調(diào)節(jié)胃腸激素分泌。

內(nèi)臟敏感性異常也是GERD的重要發(fā)病機(jī)制,表現(xiàn)為疼痛閾值降低,以致其在正常生理范圍也會(huì)感覺(jué)到疼痛,并且心理應(yīng)激可放大此效應(yīng)。GERD患者表現(xiàn)為食管高敏感,此患者對(duì)正常的胃酸反流亦表現(xiàn)出明顯的癥狀。CGRP、SP、5-HT是食管感覺(jué)高敏感產(chǎn)生和傳遞的重要物質(zhì)[18]。SP作為一種速激肽,當(dāng)神經(jīng)受刺激后,SP釋放增加,參與痛覺(jué)傳遞。CGRP不僅參與痛覺(jué)傳遞,而且可抑制SP降解,延長(zhǎng)SP作用,二者協(xié)同作用導(dǎo)致食管高敏化。5-HT也是痛覺(jué)傳導(dǎo)的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)。本研究結(jié)果顯示,2組治療后血清CGRP、SP、5-HT水平均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組降低更明顯(P<0.05)。提示烏梅丸治療GERD可降低食管高敏性。

綜上所述,烏梅丸治療寒熱錯(cuò)雜型GERD,可緩解患者癥狀,改善睡眠質(zhì)量,降低內(nèi)臟敏感性,改善胃腸激素水平。