咳喘益肺補腎湯對慢性支氣管炎患者癥狀體征的影響和對細胞外信號調節激酶/c-Jun N-末端激酶/p38絲裂原活化蛋白激酶的調控作用※

施 磊 顧穎軍

(江蘇省張家港市中醫醫院急診科,江蘇 張家港 215600)

慢性支氣管炎(chronic bronchitis,CB)系粉塵、煙霧及大氣污染等因素造成的支氣管和氣管黏膜及周圍組織非特異性炎癥疾病,具有起病慢、病程長等特點,每年發病至少持續3個月,伴有咯痰、喘息、氣急等臨床癥狀[1-2]。臨床實踐顯示[3-4],CB以鎮咳、祛痰及平喘等對癥治療為主,若出現感染病癥,則需抗感染治療,但該病反復發作,有部分患者發展成慢性阻塞性肺疾病,甚至惡化成心臟病,影響患者正常工作和生活。右美沙芬、氨溴索及茶堿類藥物雖可控制病情,改善生活質量,但無法根治,且西藥存在頭暈、口干、惡心甚至呼吸抑制等不良反應,并可出現停藥反應[5]。咳喘益肺補腎湯主要由麥冬、五味子、山藥、茯苓及太子參組成,平喘鎮咳,扶正祛邪,已用于CB的治療,但具體作用機制尚未闡明[6]。多項研究表明[7-10],炎癥細胞和相關通路激活是CB發病的重要原因,且支氣管平滑肌增厚、細胞外基質沉積是CB氣道重塑的病理基礎,絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)是調控細胞生長、發育、分化及凋亡的重要信號轉導系統,并介導炎性反應,而細胞外信號調節激酶(ERK)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)和p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)是MAPKs信號通路的關鍵蛋白,其磷酸化表達表征信號通路的激活程度。2019年8月至2021年12月,我們在西醫常規治療基礎上應用咳喘益肺補腎湯治療CB 63例,并與西醫常規治療63例對照,觀察其通過調控ERK/JNK/p38MAPK途徑對CB患者癥狀體征的影響,結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部126例均為我院急診科因CB急性發作住院患者,按照隨機數字表法分為2組。治療組63例,男35例,女28例;年齡平均(70.23±2.56)歲;病程平均(7.14±2.03)年;急性發作(4.34±0.89)天;原發性高血壓11例,冠心病19例,2型糖尿病26例。對照組63例,男44例,女19例;年齡平均(70.54±1.98)歲;病程平均(7.20±1.87)年;急性發作期(4.49±1.00)天;原發性高血壓15例,冠心病25例,2型糖尿病19例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 參照《急性氣管-支氣管炎基層診療指南(2018年)》[11]中CB的診斷標準,即出現咳嗽、咯痰等典型癥狀,癥狀發作至少每年持續3個月,發病至少2年;均因急性發作入院,即1周內出現膿性痰液,并伴有痰量增加;或出現咳嗽、喘息及咯痰等癥狀加重。

1.2.2 納入標準 均符合以上診斷標準及辨證標準;本次入院急性發作<7天;年齡60～80歲;對本研究藥物耐受;未接受過類似中藥療法;本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準,患者自愿簽署知情同意書。

1.2.3 排除標準 真菌、肺結核等因素引發的咳嗽、喘息等癥狀;心、肝、腎等器官嚴重損害者;合并肺部惡性腫瘤者;近3個月內服用過皮質類固醇或免疫抑制劑者;既往存在呼吸或消化系統手術者;不配合治療者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予西醫常規治療。鹽酸氨溴索片(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司,國藥準字H19980016)30 mg,每日3次口服;氨茶堿片(天津力生制藥股份有限公司,國藥準字H12020118)100 mg,每日3次口服。根據藥敏試驗結果進行抗感染治療,根據病情嚴重程度予糖皮質激素,并積極控制原發性高血壓、2型糖尿病等基礎疾病,調節電解質和酸堿平衡。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上予咳喘益肺補腎湯。藥物組成:巴戟天10 g,山茱萸10 g,太子參10 g,陳皮10 g,阿膠10 g,黃芩10 g,麥冬10 g,五味子12 g,生黃芪15 g,補骨脂15 g,山藥30 g,赭石30 g。日1劑,水煎2次取汁300 mL,分3次口服。

1.3.3 療程 2組均7天為1個療程,共治療2個療程。

1.4 觀察指標及方法 ①記錄2組患者咳嗽、咯痰、喘息、濕啰音緩解時間。②比較2組治療前后癥狀變化,參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[12]評分標準,按照嚴重程度分為無、輕、中、重度,主癥咳嗽、痰多、呼吸困難、胸悶分別記0、2、4、6分,次癥喘鳴、夜間癥狀加重分別記0、1、2、3分,分值越高說明中醫證候越嚴重。③應用動脈血氣分析儀檢測動脈血氧飽和度(SaO2)、動脈血氧分壓(PO2)和動脈血二氧化碳分壓(PCO2)等動脈血氣指標。④應用便捷式肺功能儀(HI-801型,日本捷斯特)測定2組患者用力肺活量(FVC)、第1 s用力呼氣容積(FEV1)及FEV1/FVC比值。⑤采集2組患者空腹外周靜脈血,獲得血清,用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素8(IL-8)和基質金屬蛋白酶(MMP)-9。⑥采集2組患者空腹外周靜脈血,用蛋白質免疫印跡法(Western Blot)分離抗凝全血中單個核細胞(PBMC),檢測JNK、磷酸化JNK(p-JNK)、ERK1/2、p-ERK1/2、p38MAPK和p-p38MAPK蛋白相對表達。⑦記錄2組患者治療期間惡心嘔吐、腹瀉、肝功能損傷及心電圖異常等不良反應事件。

1.5 療效標準 痊愈:咳嗽、咯痰等癥狀或體征消失,或恢復至急性發作前,白細胞計數等實驗室指標恢復正常;顯效:咳嗽、咯痰等癥狀或體征明顯改善,實驗室指標均顯著改善,但未達急性發作前水平;有效:咳嗽、咯痰等癥狀或體征基本改善,實驗室指標均改善;無效:咳嗽、咯痰等癥狀或體征、實驗室指標無明顯改善,甚至惡化[12]。總有效率=(痊愈例數+顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較 治療組總有效率88.89%(56/63),對照組總有效率73.02%(46/63),治療組療效優于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 例

2.2 2組癥狀體征緩解時間比較 治療組咳嗽、咯痰、喘息、濕啰音緩解時間均較對照組提前(P<0.05)。見表2。

表2 2組癥狀體征緩解時間比較 天,

2.3 2組治療前后癥狀評分比較 2組治療后各項癥狀評分及總評分均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組降低更明顯(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后癥狀評分比較 分,

2.4 2組治療前后動脈血氣分析指標比較 2組治療后PO2水平均較本組治療前升高(P<0.05),PCO2水平均較本組治療前降低(P<0.05);治療后治療組PO2水平高于對照組(P<0.05),PCO2水平低于對照組(P<0.05);2組SaO2治療前后組內及組間比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組治療前后動脈血氣分析指標比較

2.5 2組治療前后肺功能指標比較 2組治療后FVC、FEV1、FEV1/FVC水平均較本組治療前升高(P<0.05),且治療組升高更明顯(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后肺功能指標比較

2.6 2組治療前后TNF-α、IL-8及MMP-9水平比較 2組治療后TNF-α、IL-8、MMP-9水平均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組降低更明顯(P<0.05)。見表6。

表6 2組治療前后TNF-α、IL-8及MMP-9水平比較

2.7 2組治療前后JNK、ERK1/2、p38MAPK蛋白相對表達量比較 2組治療后JNK、p-JNK、ERK1/2、p-ERK1/2、p38MAPK、p-p38MAPK蛋白相對表達水平均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組降低更明顯(P<0.05)。見表7。

表7 2組治療前后JNK、ERK1/2、p38MAPK蛋白相對表達量比較

2.8 2組不良反應發生率比較 治療組不良反應總發生率66.67%(42/63),對照組不良反應總發生率65.08%(41/63),2組不良反應總發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表8。

3 討論

CB具有病程長、反復發作及久治不愈等特點,其發病機制較為復雜,與環境、感染、年齡及免疫等多種因素長時間交互作用相關。臨床使用西藥抗感染、平喘、祛痰等,但存在明顯戒斷反應和毒副作用,老年群體無法耐受并發癥而影響用藥依從性[13-14]。

中醫學認為,CB病因有外感六淫、肺氣受束,或煙酒、辛辣食物灼津生痰,風寒侵襲導致氣道痙攣和肺氣虛弱,臨床需辛溫解表,祛風散寒[15]。咳喘益肺補腎湯方中巴戟天補腎壯陽,生黃芪補氣固表,利水消腫,均為君藥;山茱萸滋補肝腎,收斂精氣,太子參健脾益氣,補中益氣,補骨脂補腎壯陽,固精止遺,上藥均為臣藥;陳皮調理脾胃,阿膠補血滋陰,黃芩清熱解毒,山藥滋補脾肺,益腎固精,上藥均為佐藥;麥冬滋陰潤燥,對于肺燥引起的咳嗽有良好效果,五味子收斂肺氣,止咳平喘,赭石收斂止血,平喘定喘,上藥均為使藥。諸藥配伍,止咳平喘,益肺補腎。

本研究結果表明,治療組咳嗽、咯痰、喘息、濕啰音緩解時間均較對照組提前(P<0.05)。2組治療后各項中醫證候評分及總評分均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組降低更明顯(P<0.05)。提示咳喘益肺補腎湯可有效改善患者癥狀。治療組總有效率88.89%(56/63),對照組總有效率73.02%(46/63),治療組療效優于對照組(P<0.05)。說明咳喘益肺補腎湯可提高臨床療效,優于單純應用西藥治療。2組治療后PO2水平均較本組治療前升高(P<0.05),PCO2水平均較本組治療前降低(P<0.05);治療后治療組PO2水平高于對照組(P<0.05),PCO2水平低于對照組(P<0.05)。2組治療后FVC、FEV1、FEV1/FVC水平均較本組治療前升高(P<0.05),且治療組升高更明顯(P<0.05)。說明咳喘益肺補腎湯可糾正CB動脈血氣指標[16],改善肺功能。

現代醫學研究表明[17-18],氣道炎癥及炎癥相關通路激活是CB急性發作和惡化的重要機制,TNF-α可刺激IL-8的持續釋放和聚集,加重氣道損傷程度,加重血管內皮細胞損傷。MMP-9是基質金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs)的特異性抑制劑,可作用于特異性受體發揮調節細胞外基質作用。MAPKs是機體重要的信號轉導系統,可介導TNF-α、IL-8等炎癥因子發生炎性反應,與CB急性發作和復發密切相關。ERK1/2、JNK、p38MAPK蛋白是MAPKs途徑的關鍵蛋白,磷酸化表達可表達信號通路的激活程度,與細胞的生長、發育、凋亡有關。本研究結果表明,2組治療后TNF-α、IL-8、MMP-9水平均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組降低更明顯(P<0.05)。2組治療后JNK、p-JNK、ERK1/2、p-ERK1/2、p38、p-p38蛋白相對表達水平均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組降低更明顯(P<0.05)。說明MAPKs信號通路在CB急性發作中發揮重要作用,咳喘益肺補腎湯可有效降低其表達,以消除炎性反應,且相關研究證實,黃芪、百合、太子參均可通過MAPKs信號通路改善臨床病癥[19-20]。

綜上所述,咳喘益肺補腎湯聯合西醫常規治療CB,可有效提高臨床療效,縮短臨床癥狀緩解時間,消除炎性反應,改善肺功能和動脈血氣指標,可能與降低ERK/JNK/p38MAPK途徑表達相關。