子宮頸大細胞神經內分泌癌伴腺樣囊性癌1例

張 哲,孫淼淼,羅 婷,劉肖楠,于麗瑩,余蘭燕,陳奎生

患者女性,64歲,因絕經20余年后陰道不規則出血2周就診。婦科檢查:可見最大徑約4 cm的肉芽樣贅生物。子宮附件超聲檢查示:子宮頸處可見大小45 mm×41 mm低回聲,邊界不清,內回聲不均勻。盆腔MRI示:子宮頸占位性病變,考慮惡性可能。HPV 16陽性,TCT檢查示非典型鱗狀細胞不能明確意義。遂對患者行廣泛性子宮切除+雙側附件切除+盆腔淋巴結清掃。

病理檢查眼觀:子宮頸黏膜面可見一外生性腫物,切面灰黃色,質中。鏡檢:腫瘤由大細胞神經內分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC)(40%)和腺樣囊性癌(adenoid cystic carcinoma, ACC)(60%)組成。LCNEC主要呈巢團、片狀生長,彌漫浸潤子宮頸間質和侵犯部分子宮頸黏膜上皮,腫瘤細胞較大,胞質豐富,胞核呈圓形、卵圓形或泡狀核,染色質粗糙,單個大核仁顯著。核分裂象和灶狀壞死易見(圖1),部分胞質中可見嗜酸性顆粒(圖2)。ACC腫瘤細胞浸潤性生長,部分呈類圓形、條索狀的小細胞巢團狀,巢團中可見腺樣分化,部分呈小管樣結構,孔腔內可見嗜酸性基膜樣物質和嗜堿性黏液樣物質(圖3)。高倍鏡下ACC腫瘤細胞核質比增加,胞質透亮-弱嗜酸性,核仁明顯,染色質細膩,偶見核分裂象。經仔細觀察,可見點灶狀壞死,少部分細胞核成角,無明顯促纖維間質增生。兩種腫瘤成分浸潤深度均>2/3子宮頸,兩者之間無移行與過渡。免疫表型:LCNEC細胞中Syn(圖4)、CD56、CgA、p16(圖5)均陽性,TTF-1陰性,Ki67增殖指數為90%。ACC腫瘤細胞中p16陽性,CK7在腔緣細胞呈小灶陽性,p40、p63、CK5/6、S-100(圖6)、SOX-10小巢團外層細胞陽性,c-Myb個別細胞陽性,Ki67增殖指數為20%。

①②③④⑤⑥

病理診斷:部分為LCNEC,部分為ACC。

討論子宮頸神經內分泌腫瘤臨床罕見,在子宮頸惡性腫瘤中占比不足2%[1],以小細胞神經內分泌癌(small cell neuroendocrine carcinoma, SCNEC)多見,LCNEC占比不足0.2%[2]。伴ACC的大細胞癌應歸為混合性神經內分泌癌-非神經內分泌癌,目前尚未見報道。子宮頸原發性LCNEC患者預后較差且進展迅速,通常較早發生血道轉移[2]。子宮頸ACC同樣具有高度侵襲性,預后差。子宮頸單純性ACC罕見,常伴其他疾病,如腺樣基底細胞癌(adenoid basal carcinoma, ABC)、高級別上皮內病變、鱗狀細胞癌、腺癌、小細胞癌和肉瘤,患者預后與ACC伴隨腫瘤的組織學類型有關[3]。因此,子宮頸組織標本應充分取材。

LCNEC和ACC臨床主要表現均為不規則陰道出血或接觸性出血,LCNEC子宮頸可正常或增大,表現為息肉狀或向內浸潤形成桶狀子宮頸,ACC呈明顯的外生或內生的子宮頸腫塊。LCNEC腫瘤細胞常呈島狀、小梁狀、腺樣和實性生長模式,有地圖樣壞死,腫瘤由中等至大的細胞構成,含豐富的胞質,胞核多形性,染色質粗糙、有明顯的核仁和核分裂象多。Gilks等[4]在70%的LCNEC中發現嗜酸性顆粒,主要表達Syn、CgA、CD56和NSE;本例與文獻報道大致相符。經典的子宮頸ACC多為篩狀結構,有真、假2種腺腔,腫瘤由腺上皮細胞和肌上皮細胞構成,篩孔內可含嗜酸性基膜樣物質和嗜堿性黏液樣物質,還可呈巢、島和小管狀生長,極少數呈實性生長。腫瘤細胞圓形或卵圓形,核深染不規則、可成角,核分裂象活躍,壞死常見。本例ACC成分多呈小巢狀生長,巢中可見1～2個不規則腺腔,未形成典型的篩狀結構,還可見少部分小管樣結構,細胞核染色質細膩,核仁易見,核分裂象極少,局灶可見點灶狀壞死。由于腫瘤篩狀結構不明顯,細胞形態較為溫和且無明顯的間質反應,未見神經侵犯和脈管癌栓,故與ABC難以鑒別,但本例腺腔可見粉染基膜樣物,提示具有肌上皮分化。免疫表型:S-100、SOX-10、p40、p63和CK5/6在小巢團外層細胞中均呈陽性,CK7在腔緣細胞呈小灶陽性,支持腫瘤具有肌上皮分化和腺樣分化,而ABC無肌上皮分化和基膜樣物。仔細復驗切片,可見局灶ACC腫瘤細胞染色質粗顆粒狀和細胞核成角,與ABC溫和的細胞形態不同。此外,本例ACC成分浸潤深度>2/3子宮頸,而ABC主要浸潤表淺子宮頸間質,侵襲力低。

目前,子宮頸ACC的發病起源和機制尚不清楚,普遍認為腫瘤由子宮頸的多能儲備細胞發展而來。分子研究表明,涎腺ACC的 t(6;9)(q22-23;p23-24)形成MYB-NFIB融合基因和t(8;9)轉位形成MYBL1-NFIB融合基因。國內分子檢測研究顯示,子宮頸ACC均呈MYB基因斷裂重排陰性[3,5]。高危型HPV感染可能與子宮頸ACC和高級別神經內分泌腫瘤的發生有關[6-7],本例2種腫瘤成分p16均陽性,提示高危型HPV感染在此類型混合性神經內分泌癌-非神經內分泌癌發病機制中也可能作為共同原因發揮作用。Ordulu等[8]報道6例子宮頸LCNEC中,均有KRAS和PIK3CA突變伴MYC擴增。由于伴ACC的LCNEC臨床罕見,需進一步分析。

目前,尚無針對單純神經內分泌癌和混合性神經內分泌癌-非神經內分泌癌的個性化治療方案。臨床醫師通常以肺神經內分泌癌為基礎的多模式方法治療:手術+放、化療。本例患者手術后接受6次化療(順鉑+依托泊苷)和放療,隨訪28個月,未見復發或轉移。