乳腺交界性葉狀腫瘤內小管癌與小葉癌1例并文獻復習

梁月勉,王維娜,張 培,秦 穎,王婭南

乳腺葉狀腫瘤曾被稱為“葉狀囊肉瘤”,WHO(2003)乳腺腫瘤分類將其命名為葉狀腫瘤,分為良性、交界性和惡性。葉狀腫瘤的上皮成分癌變少見(1%～2%),癌變多為導管癌、小葉原位癌和非特殊型浸潤性癌,偶見鱗狀細胞癌、小管癌和黏液癌等,癌變多位于葉狀腫瘤局部[1-3]。因此,準確鑒別乳腺葉狀腫瘤的良、惡性對患者的術式選擇和預后評估尤為重要。目前,組織學是診斷乳腺葉狀腫瘤的首要依據,但仍具有一定局限性,尤其是交界性葉狀腫瘤的診斷可重復性低。本文主要探討交界性葉狀腫瘤內小管癌的臨床病理學特征、診斷與鑒別診斷,以提高病理醫師診斷的準確性,避免潛在的陷阱。

1 材料與方法

1.1 臨床資料患者女性,42歲,因左側乳腺占位就診,血清學腫瘤標志物均正常,無惡性腫瘤病史和家族史。數字化斷層掃描見左側乳腺外側等密度腫物,形態規則,邊緣較光滑,局部見點狀和顆粒狀鈣化,考慮良性(BI-RADs 4A)。超聲見左側乳腺低回聲結節,界清,形態欠規整,周邊可見少量血流信號。?？撇轶w:左側乳腺外側觸及一最大徑約2.0 cm質韌腫物,界清,活動度好,右側乳腺和雙腋下未觸及明顯異常病變。臨床考慮良性可能性大,需手術明確診斷,行腫瘤切除。

1.2 方法標本經10%中性福爾馬林固定,常規石蠟包埋,4 μm厚切片,采用HE、免疫組化EnVision兩步法染色,一抗p63、CK5/6、ER、PR、HER2、p120、E-cadherin、Ki67、錯配修復功能檢測抗體(MLH1、MSH2、PMS2和MSH6)等,分別購自北京中杉金橋公司和上海羅氏公司,均設陰、陽性對照。ER、PR、Ki67、MLH1、MSH2、PMS2和MSH6陽性信號定位于細胞核,CK5/6、p120、HER2和E-cadherin陽性信號定位于細胞膜。

2 結果

2.1 眼觀乳腺切除組織,大小3.8 cm×3.0 cm×1.5 cm,切面見最大徑約2.0 cm腫物,淡褐色質略硬,腫瘤與周圍組織界限大部清楚,局部似侵及周圍乳腺組織,未見明顯包膜。

2.2 鏡檢腫瘤主要由短梭形間質細胞和分化較好的小管狀上皮構成(圖1)。小管均勻分布,細胞輕度異型,可見頂漿分泌,少許區域上皮略呈篩狀結構,小管周圍肌上皮細胞不明顯。間質細胞密集,中度異型,核分裂象5～8個/10 HPF(圖2),偶見病理性核分裂象。周邊可見上皮和肌上皮形成的雙層上皮、間質細胞形成的葉狀腫瘤樣結構(圖3)。另見小灶小葉原位癌和導管上皮不典型增生,少量浸潤性小葉癌(圖4)。浸潤性癌均局限于葉狀腫瘤病變內,周圍乳腺組織未見明確柱狀細胞病變。

2.3 免疫表型小管狀上皮ER(圖5)和PR均強陽性,HER2(0),Ki67增殖指數約10%,小管周圍p63、CK5/6和Calponin均陰性;小葉上皮內瘤變區肌上皮存在,小灶肌上皮缺失,p63(圖6)、CK5/6陰性(圖7),E-cadherin陰性(圖8),p120胞質弱陽性(圖9),ER和PR均強陽性,HER2(0),Ki67增殖指數5%;間質細胞CD34陽性,CD10和SMA均陰性,Ki67增殖指數約30%;無錯配修復功能缺陷(MLH1、MSH2、PMS2和MSH6均陽性)。

2.4 病理診斷左側乳腺交界性葉狀腫瘤伴瘤內浸潤性癌,大部為小管癌,小灶為浸潤性小葉癌。另外,可見小灶小葉原位癌和導管上皮不典型增生。

2.5 治療與隨訪患者行左側乳腺單純性切除和左側腋窩前哨淋巴結活檢,乳腺組織內未見殘余腫瘤,前哨淋巴結未見轉移癌。本例未行放、化療,術后定期復查,隨訪6個月,未見腫瘤復發和轉移。

3 討論

3.1 臨床特征葉狀腫瘤是一組較少見的纖維上皮性腫瘤,占乳腺纖維上皮性腫瘤的2%～3%,好發于中年女性。葉狀腫瘤內的乳腺癌發病率低,發病中位年齡46歲,好發于體內激素分泌紊亂期,病因尚不清楚。臨床表現為乳腺腫塊,邊界清楚,易誤認為良性,個別腫瘤較大,可侵犯皮膚或胸壁[1]。超聲檢查通常為實性、低回聲的局限性腫塊,癌變多為病理檢查時偶然發現。

3.2 組織學特征根據間質細胞豐富程度、異型性、過度生長、核分裂象和腫瘤邊界,葉狀腫瘤可分為良性、交界性和惡性。葉狀腫瘤內的上皮成分常伴增生、鱗狀化生等,癌變少見,占葉狀腫瘤的1%～2%。癌變類型可以為原位癌,也可為浸潤性癌,以非特殊型浸潤性癌和浸潤性小葉癌多見,偶見鱗狀細胞癌、小管癌和黏液癌等,癌變多位于葉狀腫瘤局部,診斷標準與乳腺癌相同。各型葉狀腫瘤內上皮均可發生癌變,其中惡性葉狀腫瘤伴癌變多見,交界性葉狀腫瘤內的小管癌罕見。本例腫瘤周邊可見少量典型葉狀腫瘤結構,其余間質細胞密集、異型,核分裂多見,有浸潤性邊界,診斷交界性葉狀腫瘤明確。癌變的小管彌漫分布于腫瘤內,類似柱狀細胞增生,如不仔細觀察并輔以肌上皮染色易漏診。

由于葉狀腫瘤內癌變多局限,境界清楚,臨床、影像學檢查較少懷疑惡性。穿刺活檢若未取到典型病變區域,易漏診。術中冷凍診斷也可能因取材局限或組織結構觀察受限,難以準確判斷小管周圍有無肌上皮存在;確診需通過常規石蠟切片充分、全面觀察腫瘤形態,有可疑病變時行免疫組化染色。病理醫師應提高對該病的認識水平,不應只關注葉狀腫瘤的診斷,而忽略上皮可能存在的癌變。

3.3 分子機制目前,學者們對葉狀腫瘤癌變的分子機制研究較少。葉狀腫瘤中存在多條染色體擴增或缺失,部分交界性葉狀腫瘤還涉及與乳腺癌相關的基因改變,包括p53和EGFR等[4-6]。多數學者認為葉狀腫瘤間質細胞為單克隆性,上皮改變一般為間質衍生的生長因子刺激所致,少數學者認為上皮與間質均為腫瘤性病變,葉狀腫瘤與癌是一種碰撞瘤。文獻報道,葉狀腫瘤中常見染色體3p缺失和1q獲得,與乳腺癌相同,提示葉狀腫瘤內癌變可能具有一定的分子學基礎[7-8]。個別葉狀腫瘤的間質和上皮細胞遺傳變化不一致,提示兩者可能都有獨立的克隆起源或兩者起源于相同的克隆,在腫瘤進展中獲得不同的突變,更多學者傾向于后者。研究還發現部分葉狀腫瘤的上皮成分存在錯配修復功能缺陷導致的微衛星不穩定,本例未發現錯配修復功能缺陷?？傊?部分葉狀腫瘤內癌變具有特定的分子基礎,具體分子機制還需積累更多病例進一步證實。

3.4 鑒別診斷(1)葉狀腫瘤伴導管上皮柱狀細胞變和柱狀細胞增生:柱狀細胞病變腺上皮周圍存在肌上皮,免疫組化檢測p63、CK5/6等可資鑒別。(2)化生性癌:除明確的上皮成分癌變外,腫瘤的梭形細胞區域均有異型性,通?；园〦R和PR陰性,少部分惡性葉狀腫瘤p63和CK5/6局灶陽性。(3)纖維腺瘤內癌:間質不存在過度增生、核分裂和異型性等,癌變局限于纖維腺瘤內,病變局限,多為導管原位癌,好發于年輕患者,充分取材非常重要。(4)葉狀腫瘤內組織學1級的非特殊型浸潤性癌:小管癌由襯附單層細胞、具有開放性管腔的高分化小管結構構成,細胞規則,缺乏核分裂象。本例可見極少量癌細胞呈篩狀,占比<5%不足以診斷低級別非特殊型浸潤性癌;與低級別非特殊型浸潤性癌相比,小管癌淋巴管血管浸潤和淋巴結受累少見。

3.5 治療與預后目前,文獻尚缺乏大宗病例長期隨訪的報道。有學者認為浸潤性癌位于葉狀腫瘤內,未侵及正常乳腺組織,血管和神經浸潤少見,預后比乳腺浸潤性癌好。也有文獻報道惡性葉狀腫瘤內浸潤性導管癌可發生腋窩淋巴結轉移,或前哨淋巴結內見孤立性腫瘤細胞[9-10],需根據葉狀腫瘤的惡性程度和內癌的組織學特點綜合考慮,選擇合適的治療方案。