精神障礙類疾病HPA軸相關組織體積病理特征研究進展

楊采幸,劉艷芬,商文婷,李淑靜,曲嵩霖,郭英慧,3

目前全球有10億精神障礙類疾病患者,中國患者的發病率逐年增加,許多學者在不斷探索該類疾病的病理機制與生物學標志[1]。精神障礙類疾病具有多因素起源,病理機制復雜,涉及遺傳與環境相互作用、神經內分泌系統、免疫系統和中樞神經系統等改變。下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA)軸作為神經內分泌系統的重要成分,主要功能是維持內穩態和應激反應應答,其功能失調存在于廣泛的精神障礙中,常見的有重度抑郁癥(major depressive disorder, MDD)、精神分裂癥(schizophrenia, SCZ)等。以往多數文獻報道主要集中于HPA軸激素,即促腎上腺皮質激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone, CRH)、促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)和糖皮質激素(在人類中稱皮質醇、嚙齒類中稱皮質酮,兩者均為CORT)的分泌失常,但個體間或個體本身狀態因素(如月經周期、疾病)嚴重影響激素的評估結果。功能性與結構性總是密不可分,尤其是腦異常在精神障礙中常有報道。本文主要概述了精神障礙類疾病中與HPA軸有關的重要腺體(垂體、腎上腺)和腦區(下丘腦、海馬、前額葉、杏仁核)的體積特征,旨在為這類疾病的臨床預測、診斷和療效監測提供病理學依據。

1 精神障礙類疾病中的下丘腦體積異常

情緒反應的主要中樞在下丘腦,下丘腦室旁核(hypothalamic paraventricular nucleus, PVN)是HPA軸的起始點,視交叉上核調控該軸的晝夜節律。不論在宏觀或微觀水平上,下丘腦結構的改變與精神障礙發生、發展有關。廣泛性焦慮障礙(generalized anxiety disorder, GAD)患者的下丘腦體積縮小,可能是CORT高水平作用于糖皮質激素受體(glucocorticoid receptor, GR)產生的神經毒性所致[2]。研究發現下丘腦體積的減少并非特異性,可歸因于總腦體積減少。Bernstein等[3]對MDD和SCZ患者進行尸檢,發現了下丘腦微觀上的病理特征。另外,富含CRH神經元的下丘腦體積增加(特別是PVN、乳頭體)可能是HPA軸過度激活的體現,具有不對稱性,其中左側的差異更加明顯[4-5]。強迫癥(obsessive-compulsive disorder, OCD)患者在雙側丘腦中發現體積增加[6]。早期應激可能是通過發育不良的下丘腦神經元和神經膠質,改變下丘腦體積。自閉癥譜系障礙(autism spectrum disorder, ASD)兒童的下丘腦體積減少,邊緣型人格障礙(borderline personality disorder, BPD)女性的下丘腦灰質體積與經歷童年期創傷的程度呈正相關[7-8]。

2 精神障礙類疾病中的垂體體積異常

在精神障礙類疾病中,CORT高水平的患者通常具有較大的基線垂體體積,可能與ACTH分泌細胞的數量增加有關[9]。在雙相情感障礙(bipolar disorder, BD)、 MDD患者[10]、SCZ高危人群、首發患者和未服用抗精神病藥物的患者[11]中,常見垂體體積增大。相反,HPA軸活動不足的創傷后應激障礙(post-traumatic stress disorder, PTSD)患者的垂體縮小,但學者在驚恐障礙和GAD患者中也發現類似結果,可能與焦慮有關[12]。雖然PTSD患者在青春期前受虐待時間越長,垂體體積越大,但是在青春期/青春期后兩者呈負相關[13]。暴露于創傷的兒童在垂體發育過程中出現慢性CRH升高,導致垂體肥大在青春期中最明顯。隨著時間推移,長期暴露于CRH可能使垂體CRH受體下調,從而適應性調節CORT高水平。有童年創傷史的BPD 青少年的垂體體積減小,OCD男童的更加顯著[14-15]。另一項BD研究中,女性患者的垂體體積明顯小于健康女性,男性患者未檢測到顯著差異[16]。隨著醫學技術的發展,通過磁共振成像檢測垂體體積逐漸成為評估HPA軸功能的另一種方法,其對狀態依賴性較小,更多地反映近端特征。

3 精神障礙類疾病中腎上腺體積異常

有關腎上腺大小與特定精神障礙相關性的臨床研究并不多見。腎上腺增大可能是健康個體中CORT過多的一項指標,腎上腺體積與地塞米松抑制后的唾液CORT和每日總唾液CORT呈正相關[17]。MDD患者的磁共振成像研究發現,腎上腺肥大并無特異性[18],可能與處于壓力下更大的ACTH驅動和營養有關。腎上腺增生主要取決于腎上腺皮質而非髓質的變化,尤其是分泌糖皮質激素的束狀帶橫截面積增寬,而髓質在慢性壓力擾動下未顯示出大小改變[19]。BPD合并MDD的患者腎上腺體積增加更為顯著,提示HPA軸的慢性激活[20]。一項薈萃分析結果表明,抑郁癥患者腎上腺大小與HPA軸激素的任一測量值無關[18]。有學者認為腎上腺增生是機體的一種“動態補償”,機體起初在壓力源的不斷輸入下出現CRH、ACTH、CORT的水平和反應升高,經過數周的壓力輸入,腎上腺體積增加,使機體通過負反饋機制可有效調節CRH、ACTH回到基線水平[21]。因此,腎上腺大小可作為HPA軸功能的非侵入性生物學標志。

4 精神障礙類疾病中海馬體積異常

HPA軸高位調節中樞包括高密度鹽皮質激素受體(mineralocorticoid receptor, MR)和 GR的海馬體,長期壓力下海馬暴露于高糖皮質激素水平,更易受到神經毒性或代謝的影響,以產生神經解剖學變化(如海馬體積減少),成為精神障礙的易感因素。首發SCZ患者的海馬體積與CORT水平呈負相關,超高患病風險受試者的CORT覺醒反應減弱與海馬體積減少顯著相關[22]。在MDD、SCZ和自殺者的尸檢中,發現海馬體積減少與海馬不同亞區神經元、神經膠質細胞數量或突觸形態功能的變化有關[23-24]。海馬體積在精神障礙患者中左右側不對稱,OCD患者的嚴重程度與左側海馬有關[25],Sato等[26]認為右側海馬體積是鑒別SCZ、BD的潛在生物學標志物。兒童期的神經可塑性高,童年期創傷釋放的糖皮質激素水平升高,可通過與MR、GR結合導致海馬萎縮,增加PTSD[27]和BPD[8]的風險,ASD兒童[7]的左側海馬體積比正常發育兒童明顯增大(表1)。未來應探討暴露于童年創傷的年齡,與海馬體積改變和不同精神障礙診斷之間的確切關系。

表1 精神障礙類疾病中與HPA軸有關的腦組織體積變化

5 精神障礙類疾病中前額葉皮層體積異常

前額葉皮層也參與HPA軸的負反饋調節,將CORT注射到前邊緣皮層降低由急性或慢性應激誘導的ACTH和CORT分泌。雖然前額葉皮層未直接支配PVN,但是背內側前額葉受損會提高束縛應激誘導PVN區域的CRH mRNA表達,而腹內側前額葉損傷的結果與之相反。前額葉皮層在精神障礙類疾病中具有明顯的區域選擇性。研究發現,青年PTSD患者的睡前CORT水平和左腹側前額葉皮層灰質體積呈顯著負相關[28]。SCZ患者雙側前額葉皮層灰質和右額葉的白質體積減少,前額葉皮層體積與癥狀嚴重程度呈負相關,與CORT覺醒反應呈正相關[22,29]。MDD、BD患者的背內側和腹內側前額葉皮層(包括前扣帶皮層、雙側島葉)體積較小[30],BPD患者背外側和內側前額葉皮層、前扣帶皮層和眶額葉皮層的灰質體積降低,皮質厚度變薄[8,31]。OCD患者的左前扣帶皮層和左右眶額葉皮層的體積縮小[6]。文獻報道,在2～5歲的ASD兒童中,前額葉皮層一直表現為異常的過度生長[32]。

6 精神障礙類疾病中杏仁核體積異常

杏仁核在情緒處理中起核心作用,如體積越大,負性情緒、對負性經歷的敏感性和焦慮程度就越高。杏仁核中央核或內側核的活化程度升高與HPA軸激活相關,尤其是激活HPA軸對心理應激源的反應[33]。杏仁核體積在精神障礙中的區域差異具有偏左性。研究表明,PTSD患者左側杏仁核體積顯著增大,與早晨唾液CORT抑制呈正相關[34]。ASD患兒的左側杏仁核體積明顯比正常發育兒童大[7],OCD患者的杏仁核平均體積小于健康對照組,患病時間與左側杏仁核相關[25]。然而,MDD患者的右側杏仁核整體和亞結構體積比左側大[35]。在首次抑郁發作[36]和SCZ[37]的患者中發現雙側杏仁核減少,杏仁核體積可預測童年期焦慮,在杏仁核與負責注意、情緒感知和調控的腦區之間的連接增強,最顯著的體積增大與功能連接發生于左側的杏仁基底外側核[38]。目前,關于杏仁核體積變化,是否與HPA活性、反應性的直接證據有限。

7 總結與展望

在精神障礙中,除HPA軸功能紊亂外,腦影像學與尸檢揭示患者應激反應結構的體積改變至關重要。垂體和腎上腺作為HPA軸主要激素輸出端,其大小一般反映激素分泌情況;下丘腦、海馬和前額葉擁有豐富的受體,主要參與HPA軸負反饋調節,長期的糖皮質激素分泌過多會損傷這些區域出現體積減少;杏仁核與下丘腦的體積增大可能提示HPA軸的激活,常見于焦慮障礙。早期應激是精神障礙發生、發展的重要風險因素。在發育的關鍵時期暴露于壓力不利于大腦發育,體內CORT的持續升高(包括慢性應激或CORT給藥引起的升高)影響神經發生、神經可塑性和神經啡肽(如腦源性神經營養因子)的水平,可能表現為局部結構體積的減少[39]。目前,尚不清楚上述體積的改變是導致精神障礙的原因,還是反映精神障礙的長期結果。HPA軸功能和結構異常,反映了精神障礙發生和發展的病理、生理途徑。慢性精神障礙類疾病的治療,在一定程度上逆轉或加重腦損害[40]。然而,在評估精神障礙患者相關組織體積差異的研究中,并未同時評估激素水平和治療前后兩者的變化。因此,目前無法將這種結構異常與HPA軸基礎活性、應激反應性、晝夜節律直接關聯。未來需進一步分析精神障礙類患者的腦部結構體積和激素水平的關系并了解具體機制,以便為患者的治療提供參考。