中腎樣腺癌的病理學診斷與鑒別診斷

方 媛,黃文斌

中腎腺癌(mesonephric adenocarcinoma, MA)起源于正常或增生的中腎(Wolffian)管殘余,屬于罕見的侵襲性腫瘤,最常發生于子宮頸側壁。2016年McFarland等[1]首次報道了中腎樣腺癌(mesonephric-like adenocarcinoma, MLA),其屬于罕見的婦科腫瘤,收入WHO(2020)女性生殖系統腫瘤分類中[2]。MLA在形態學、免疫表型和分子改變上與MA有重疊,易與其他類型的婦科腫瘤混淆。由于MLA有較高的侵襲性,FIGO分期常為Ⅱ～Ⅳ期,易在早期復發和遠處轉移。因此,正確診斷MLA有重要意義。本文對MLA的臨床病理學特征、免疫表型、分子特征、鑒別診斷、治療和預后等進行全面闡述,為臨床與病理醫師提供參考。

1 組織學發生

在胚胎早期發育中,Wolffian管和副中腎(Müllerian)管共存[3]。男性Wolffian殘余物形成附睪和輸精管,睪丸來源的睪酮驅動Wolffian管產生附睪、輸精管和精囊[4]。由于女性缺乏抗苗勒激素,Müllerian管發育成輸卵管、子宮、子宮頸和陰道的上1/3,女性睪酮的缺失會導致Wolffian管的退化。然而,小的殘余物或包涵體可能會持續存在,它們通常分布于子宮頸外側壁間質的深處,但這些胚胎殘余也存在于卵巢門、闊韌帶、子宮體和陰道壁。在極少數情況下,也可見于腎盂和腎實質、膀胱頸和纖維腺體周圍。MLA與Wolffian管起源的MA不同,前者是發生于子宮內膜和卵巢的新腫瘤類型,腫瘤中無胚胎的Müllerian管殘余。MLA被認為起源于Müllerian管,卵巢MLA與Müllerian管起源的病變共存,如子宮內膜異位癥、漿液性交界性腫瘤和低級別漿液性癌,支持Müllerian管病變可能是MLA的起源[5-8]。此外,MLA與Müllerian管源性腫瘤混合性存在時,兩者具有相同的驅動基因(KRAS/NRAS)突變和基因組拷貝數變異,各自也有不同的分子改變。基于形態學和分子遺傳學的分析,存在兩種主流假說:(1)MLA可能直接來源于Müllerian管,并向Wolffian管方向分化;(2)與女性生殖系統中的許多苗勒源性腫瘤具有腸道分化特征相似,MLA與Müllerian源性腫瘤在來源上密切相關,兩者可能起源于同一早期干細胞,在KRAS/NRAS突變驅動下發生惡變,并在差異性分子改變的作用下向苗勒管和(或)Wolffian管方向分化[9-10]。

2 臨床特征

MLA最常發生于子宮,其次為卵巢,少數可見于輸卵管、結腸系膜或泌尿道[11-13]。MLA患者好發于絕經后婦女,發病年齡26～91歲,平均59歲,中位年齡60歲。臨床表現為盆腔巨大腫物、陰道出血、異常排液和腰腹部疼痛、尿頻等,患者常伴CA125、CA199和HE4等血清腫瘤標志物升高。

3 組織學特征

卵巢MLA可單側或雙側發生,腫瘤最大徑4～35 cm,切面呈(囊)實性,實性區灰白間灰褐色,可伴出血、壞死。子宮MLA常在子宮內膜面形成1個隆起、息肉狀或菜花樣的腫塊,腫瘤最大徑1.5～14.0 cm,68%患者有子宮深肌層的浸潤[9]。

MLA中存在多種組織學特征,常混合存在且相互融合,如管狀和乳頭狀(圖1),腺樣(假內膜樣)(圖2),管囊狀和圓形小管,腔內含有嗜酸性分泌物(圖3、4),裂隙樣、梁狀、網狀和篩狀(圖5),條索狀伴透明、實性(圖6)和梭形,腎小球樣。該嗜酸性物質是MLA的典型表現(>90%病例出現,但局灶),缺乏中腎殘余[14-15]。腫瘤細胞假復層扁平、立方或柱狀,胞質嗜酸,胞界不清,細胞核圓形、卵圓形,染色質粗顆粒至透明泡狀,細胞核均勻和深染,可見小核仁(圖7、8)。核膜不規則,重疊并可見核溝。細胞一致,少量蒼白的嗜酸性或罕見透明細胞質,核呈泡狀或透明,可有胞質透亮、鞋釘樣核改變(約20%)。類似于甲狀腺乳頭狀核特征,常出現在腺樣或乳頭狀結構中。細胞輕至中度異型性,部分見高度細胞異型性,桑椹樣小體罕見[16]。癌旁組織中可見伴非典型結構和核特征的Wolffian管增生。子宮MLA大部分來源于子宮內膜,并向肌層浸潤。卵巢MLA常伴子宮內膜異位病灶,少數情況下,可與其他類型Müllerian源性腫瘤合并發生。

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4 免疫表型

MLA具有獨特的免疫表型,TTF-1(圖9、10)、GATA3(圖11)、CD10(圖12)、 PAX2和DNA錯配修復蛋白(MLH1、MSH2、MSH6和PMS2)均陽性,ER、PR、WT-1、CR陰性或僅局部陽性[17-18]。然而,Angelico等[19]報道1例混合性MLA、子宮內膜樣腺癌和去分化癌中,MLH1和PMS2均陰性。Pors等[20]比較GATA3、TTF-1、CD10和Calretinin診斷MLA的敏感性和特異性,發現GATA3特異性較高,但敏感性較低,僅在少數細胞中呈陽性(<10%)。實性區GATA3與管狀區和乳頭狀區相比,其陽性減少。TTF-1和GATA3有時存在反向表達模式,即TTF-1陽性病例GATA3可陰性,反之亦然;或者TTF-1陽性染色區域GATA3陰性,反之亦然[20]。此外,CD10在大多數MLA中可呈陽性,多數在腔緣中呈陽性[21];ER在子宮MLA中通常陰性,在少數MLA中ER局灶陽性,弱-中等強度。大多數MLA中PR為陰性,但也有少數顯示PR為局灶陽性或斑片狀陽性。有文獻報道,多數MLA中p16呈非彌漫陽性,p53呈野生型等[22]。

5 分子遺傳學特征

二代測序(next-generation sequencing, NGS)分析顯示,絕大多數MLA均存在KRAS突變、1p缺失和1q增加,其中KRAS基因12號密碼子突變(G12D、G12V和G12D)約占90%,其他如ARID1A、NRAS或PIK3CA的突變發生頻率較低。最近研究表明,KRAS突變是子宮和卵巢MLA的獨特分子特征,提示攜帶KRAS突變參與MLA的發生[14,23]。文獻報道,大部分MLA無TP53突變、POLE核酸外切酶域熱點突變和MMR陰性[9-10]。此外,MLA與MA均具有中等水平的基因組不穩定性,即整條染色體或染色體長臂/短臂拷貝數改變。MLA中拷貝數改變的染色體區段主要包括:1q、1p、3q、4p、4q、5p、6q、Chr7-Chr12、13q、17p、18p、19p、20q、21q和22q 等,其中1q、Chr10和Chr12是最常發生DNA片段擴增的區段,而1p是頻繁發生DNA片段丟失的區段[5,9-10]。染色體1q、Chr10和Chr12的高頻突變與發生子宮內膜樣癌的預后不良相關,同時也與中腎癌和中腎樣癌的轉移相關[9,24]。Chang等[25]報道1例起源于子宮內膜異位癥的卵巢MLA,有KRAS、TP53、PPP2R1A和SPEN突變。

6 鑒別診斷

6.1 MAMLA多發于子宮內膜和卵巢,而MA多發于子宮頸,腫瘤周圍常伴中腎殘余或非典型Wolffian管增生。活檢標本中兩者的鑒別較為困難,可采用分子生物學檢測相關分子改變,MLA常有KRAS、ARID1A、NRAS或PIK3CA突變,而MA常無這些基因改變。

6.2 子宮內膜樣腺癌當MLA出現腺樣結構或性索樣/小梁狀結構時可與子宮內膜樣腺癌混淆,但子宮內膜樣腺癌形態較單一,腺腔內無嗜酸性分泌物,細胞核桿狀,復層,腫瘤內可見桑椹樣化生,周圍可見子宮內膜不典型增生。免疫組化標記ER、PR、CD10、TTF-1和GATA3有助于兩者鑒別,子宮內膜樣腺癌表達ER、PR,通常不表達CD10、TTF-1和GATA3;MLA則相反。最近有研究發現,18%的子宮內膜樣腺癌可表達至少一種中腎/中腎樣分化標志物(CD10、TTF-1和GATA3)[26]。因此,MLA診斷需根據組織學改變、免疫表型和分子檢測等綜合分析。

6.3 漿液性癌MLA中的裂隙狀、篩網狀或乳頭狀結構以及胞質嗜酸性,可與漿液性癌類似。漿液性癌常有TP53基因突變,p16呈彌漫性斑塊表達和WT-1彌漫性核表達,不表達TTF-1、GATA3和CD10。

6.4 透明細胞癌透明細胞癌和MLA均有多種結構模式,但在MLA中胞質透亮較少見。免疫表型:透明細胞癌表達Napsin A和HNF-1β,MLA表達GATA3和TTF-1。另外,1個或更多MMR蛋白表達缺失支持透明細胞癌的診斷。

6.5 癌肉瘤MLA中含有梭形細胞成分時易誤診為癌肉瘤,而癌肉瘤中的細胞有明顯異型性,免疫組化顯示肉瘤成分可為p53突變型異常表達。MLA中的梭形細胞通常形態溫和,p53呈野生型。

6.6 惡性甲狀腺腫或轉移性甲狀腺乳頭狀癌卵巢MLA細胞核具有甲狀腺乳頭狀癌的核特征和TTF-1表達,易誤診為惡性甲狀腺腫或轉移性甲狀腺乳頭狀癌。免疫組化標記表達TG和腫瘤周圍有無畸胎瘤有助于鑒別,惡性甲狀腺腫常伴畸胎瘤和表達TG。

6.7 中腎管的女性附件腫瘤(female adnexal tumor of Wolffian origin, FATWO)和STK11附件腫瘤FATWO有多種組織學結構,常見裂隙狀結構,免疫組化標記表達ER,而PAX8、TTF-1和GATA3常不表達。雖然STK11附件腫瘤也有多種組織學結構,但是位于卵巢外(輸卵管旁),免疫組化表達性索標記inhibin、Calretinin和WT-1,而PAX8、GATA3和TTF-1常不表達。

7 治療與預后

子宮MLA主要采用手術切除治療,大多數患者采用全子宮+雙側輸卵管-卵巢切除術和盆腔淋巴結清掃,部分患者也進行主動脈旁淋巴結清掃[15,27-28]。目前,卵巢MLA的手術方式報道較少,多采用網膜切除的腫瘤細胞減滅術。子宮MLA患者行輔助性放療,約1/5的子宮MLA患者和卵巢MLA進行術后卡鉑和紫杉醇治療[15,29]。由于MLA激素受體不表達或僅有限表達,MLA患者對激素治療可能無效。KRAS基因突變是MLA最常見的分子異常,靶向KRAS基因改變的抑制劑,如Sotarasib批準于KRAS p.G12C突變的結直腸癌和肺癌的治療,對MLA可能也有一定的療效,需進行臨床試驗。

MLA是高度侵襲性的惡性腫瘤,子宮MLA與子宮內膜樣腺癌甚至FIGO G3相比,其患者無進展生存低[22]。子宮MLA患者預后差,60%～80%的患者有復發或死亡。最常見的遠處轉移部位是肺,其次是肝臟。

文獻報道,卵巢MLA患者無瘤生存期為24.5個月,無進展生存率為68%,總生存率為71%[30-31]。Deolet等[12]報道5例不同FIGO分期的卵巢MLA患者,有3例在平均隨訪22.4個月后無瘤生存,1例于11個月后復發,1例(FIGO ⅣB期)在多藥化療后8個月表現為部分緩解,提示卵巢MLA比子宮MLA患者預后好。

綜上所述,MLA是具有獨特組織學、表達Wolffian管標志物(GATA3、TTF-1、CD10)和常有KRAS基因突變、生物學行為侵襲性的新類型腫瘤。MLA好發于子宮和卵巢,與子宮和卵巢其他腫瘤的形態學相似,需進行鑒別。治療以手術切除為主,易發生肺轉移,患者預后較差。