少見子宮間葉源性腫瘤病理診斷的新進展

李 慧,畢 蕊

隨著分子病理檢測技術的不斷發展,研究人員對各種子宮間葉源性腫瘤的認識進一步深化。WHO(2020)女性生殖系統腫瘤(簡稱第五版WHO)對子宮間葉源性腫瘤的分類、分級進行更新和補充,本文根據第五版WHO分類并結合最新研究進展,對原發于子宮和近年新發現的幾種少見間葉源性腫瘤的特點進行歸納和總結,旨在為臨床、病理醫師的診斷和鑒別診斷提供新思路。

1 平滑肌源性腫瘤

平滑肌源性腫瘤的亞型繁多,本文重點介紹新近引起重視的幾種特殊類型的腫瘤。

1.1 延胡索酸水合酶(fumarate hydratase, FH)缺陷型子宮平滑肌瘤FH缺陷型子宮平滑肌瘤臨床罕見,約占子宮平滑肌瘤的1%。第五版WHO首次將其納入子宮平滑肌瘤亞型,并強調FH基因的胚系或體系變異均可導致FH缺陷型子宮平滑肌瘤。FH胚系變異會導致遺傳性平滑肌瘤病和腎細胞癌(hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer, HLRCC),主要表現為多發性皮膚平滑肌瘤、多發性子宮平滑肌瘤和腎細胞癌[1]。70%～80%的患者約在30歲發生皮膚平滑肌瘤和子宮平滑肌瘤,15%～20%的患者在40歲以后出現惡性度高、侵襲性強的Ⅱ型乳頭狀腎細胞癌。因此,皮膚-和子宮的平滑肌瘤被認為是HLRCC患者的前哨腫瘤。

FH缺陷型子宮平滑肌瘤往往多發,鏡下主要特征包括:間質內鹿角樣血管(圖1A);間質水腫,形成肺泡樣水腫結構;散在分布奇異核細胞和多核細胞(圖1B);卵圓形細胞核有時出現鏈狀排列;可見胞質內嗜伊紅包涵體;嗜酸性大核仁和核周空暈[2],瘤體周圍肌層可見平滑肌瘤病樣的模糊結節生長。免疫組化檢測顯示FH染色缺失(圖1C)、2SC彌漫性顆粒狀著色(圖1D),分子檢測示1q43雜合性缺失。FH表達缺失和2SC表達,有助于識別FH缺陷型平滑肌瘤。上述形態不僅出現于平滑肌瘤中,也可在惡性潛能未定的平滑肌腫瘤和平滑肌肉瘤中見到相似形態,并有FH缺失表達。因此,應對形態學具有提示特征的子宮平滑肌腫瘤進行免疫組化篩查,如發現FH缺失表達和(或)2SC的異常表達,建議進一步行分子檢查篩選HLRCC的患者。

①A①B①C①D②A②B③A③B

1.2 伴PGR基因重排的上皮樣平滑肌肉瘤Chiang等[3]發現在上皮樣平滑肌肉瘤伴橫紋肌樣和梭形細胞特征時,可伴PGR基因重排,伴侶基因主要為NR4A3。患者中位年齡45歲,腫瘤呈棕色、紅色或黃白色,質脆伴出血,偶可見囊性變和壞死。腫瘤位于子宮體肌層或子宮頸間質,未累及內膜。鏡下呈雙相性分化,上皮樣或橫紋肌樣細胞與梭形細胞混合存在;均勻一致的上皮樣細胞含豐富的嗜酸性胞質,有時胞質內可見致密的嗜酸性包涵體類似橫紋肌樣細胞,細胞核不規則,位于中央或偏位,偶見核溝,染色質空泡狀,核仁明顯,間質可見黏液樣基質和微囊形態的水腫變性(圖2);梭形細胞成分通常由小而溫和的細胞組成,核仁不明顯,細胞質豐富嗜酸呈波浪狀,有時梭形細胞可呈席紋狀,細胞核略拉長,核仁明顯,細胞質豐富嗜酸。上皮樣或橫紋肌樣細胞區域核分裂象活躍(約10個/10 HPF),梭形細胞區域核分裂象少見(<1個/10 HPF)。可見小動脈或大血管和脈管侵犯,壞死少見。免疫表型:desmin、ER、PR均陽性,h-Caldesmon極少陽性,CD10、HMB-45和Myogenin均陰性。伴PGR基因重排的上皮樣平滑肌肉瘤患者術后均未見復發,預后較好,提示可能呈惰性生物學行為。由于文獻報道的病例數有限,需積累更多數據進一步分析。

1.3 伴PLAG1基因重排的黏液樣平滑肌肉瘤近年有研究發現,約25%的子宮黏液樣平滑肌肉瘤伴PLAG1基因重排,伴侶基因主要為TRPS1和RAD51B[4]。患者中位年齡50歲,臨床表現與普通型平滑肌肉瘤無差異,腫瘤呈結節狀或彌漫性肌壁間浸潤性生長,切面呈膠狀,質軟[5]。鏡下可見腫瘤浸潤性生長,梭形細胞散在分布于黏液樣背景中(圖3A),細胞核異型性變化較大,可輕、中或重度異型性,或偶見上皮樣形態伴明顯多形性;核分裂象多少不等(1～14個/10 HPF)(圖3B);常見纖細的血管網和壞死;無脈管侵犯。免疫表型:腫瘤細胞彌漫表達PLAG1、SMA、desmin、h-Caldesmon,局灶表達BCOR,不表達ALK。分子檢測發現黏液樣平滑肌肉瘤腫瘤突變負荷較低,但拷貝數變異相對較高。文獻報道黏液樣平滑肌肉瘤比普通平滑肌肉瘤更具侵襲性,患者5年生存率僅11%[6]。

2 子宮內膜間質肉瘤

低級別子宮內膜間質肉瘤(low grade endometrial stromal sarcoma, LGESS)常見JAZF1∷SUZ12融合,高級別子宮內膜間質肉瘤(high grade endometrial stromal sarcoma, HGESS)有2種不同融合基因(YWHAE和BCOR),本文簡要介紹BCOR基因相關的HGESS。

2.1 伴BCOR基因融合的HGESSBCOR基因異常形式主要包括BCOR基因融合和BCOR第15號外顯子內部串聯重復(internal tandem duplications, ITD),與伴YWHAE基因融合的HGESS相比,其侵襲性強、預后差。第五版WHO納入了伴ZC3H7B∷BCOR 融合的HGESS,該腫瘤好發于老年女性,中位年齡54歲,腫瘤通常較大,常伴出血、壞死,患者預后較差,常伴復發、轉移或死亡[7]。鏡下可見梭形細胞呈雜亂的束狀排列,間質內可見顯著的黏液樣基質(圖 4A),偶可見灶區間質膠原化;細胞核呈短梭形或卵圓形,具有輕-中度異型性,核仁不明顯,染色質均勻,細胞質少-中等量、嗜酸性,核分裂象易見(通常>10個/10 HPF)(圖4B);可見壞死和脈管侵犯[8]。免疫表型:腫瘤彌漫表達CD10、Cyclin D1(圖4C)和BCOR(圖4D),不同程度表達ER和PR,局灶表達SMA和h-Caldesmon,不表達desmin。分子檢測陸續發現了新的BCOR融合基因伴侶,包括EP300、NUTM2G、RGAG1、ING3、KMT2D 和CREBBP 等[9]。這些新融合的病例,與ZC3H7B∷BCOR融合病例具有相似的臨床病理學特征。伴ZC3H7B∷BCOR的 HGESS常伴CDK4或MDM2基因擴增,提示CDK4抑制劑可能作為該腫瘤的潛在治療方法[9-10]。

④A④B④C④D⑤A⑤B

2.2 伴BCOR-ITD的 HGESS臨床顯示伴BCOR-ITD的 HGESS患者相對年輕,中位年齡44歲[11-12],形態學主要包括3種成分:類似于ZC3H7B∷BCOR HGESS 的高級別梭形細胞,類似于YWHAE∷NUTM2A/B HGESS的高級別圓細胞和低級別梭形細胞[11]。中等大小的圓細胞呈巢狀,偶見假乳頭狀或假腺樣結構;核圓形或卵圓形,染色質顆粒狀,核仁小,細胞質少而嗜酸性,核分裂象易見(通常>5個/10 HPF)。低級別成分類似于經典型LGESS,核分裂象少見(通常<1個/10 HPF)。間質可見黏液樣或膠原變性,壞死和脈管浸潤常見。免疫表型:高級別成分彌漫表達Cyclin D1和BCOR,局灶表達CD10,不同程度表達ER、PR和desmin,不表達SMA和h-Caldesmon;低級別成分也彌漫表達Cyclin D1和BCOR[10,12]。BCOR-ITD HGESS與ZC3H7B∷BCOR HGESS不同,其常伴CDKN2A/B純合性缺失,不伴CDK4或MDM2擴增[9]。此類腫瘤需與HGESS其他亞型和子宮未分化肉瘤鑒別,上述形態特點、免疫表型和分子改變有助于診斷。

2.3 伴BCORL1基因異常的HGESSBCORL1是與BCOR同源的轉錄輔助抑制因子,兩者在基因轉錄調控過程中具有相似的生物學功能,BCORL1可與BCOR互換形成PRC1復合物變異體,發揮轉錄抑制功能。新近報道發現HGESS也可伴BCORL1基因異常,包括JAZF1∷BCORL1、EP300∷BCORL1、BCORL1自身重排、突變和純合性缺失[13-14]。患者中位年齡56歲,組織學、分子異常和預后均與伴BCOR基因重排的HGESS相似(表1,圖5)。免疫表型:腫瘤細胞彌漫表達CD10、Cyclin D1、BCOR、ER和PR。約50%伴BCORL1基因異常的HGESS患者,也同時伴CDK4基因擴增或CDKN2A缺失,亦有少數病例伴NF1基因改變和mTOR-NF2-AKT通路異常。除CDK4抑制劑外,MEK或mTOR抑制劑也有望成為其治療的新方法。

表1 不同分子亞型的HGESS臨床病理特征比較

3 類似卵巢性索腫瘤的子宮腫瘤(uterine tumor resembling ovarian sex cord tumor, UTROSCT)

近年研究發現UTROSCT是一組異質性腫瘤,主要涉及NCOA1-3、GREB1和ESR1基因的融合。患者年齡范圍較廣(12～86歲),無特異性臨床癥狀,可出現異常陰道出血、盆腔不適或不孕。腫瘤可位于內膜下(息肉狀)、肌壁間或漿膜下,平均最大徑5.1～6.1 cm,邊界清楚,黃褐色或灰白色實性、質軟結節,但有時邊界不清,呈囊實性,出血和壞死不常見[15-17]。腫瘤含有多少不等的性索結構,包括梁狀、條索、巢狀、Sertoli管狀和網狀結構等。免疫組化提示多向分化,腫瘤細胞不同程度表達性索標志物 (Calretinin、WT-1、 inhibin和Melanin-A),上皮標志物 (CK、EMA) 和肌源性標志物(SMA、desmin和h-Caldesmon)。第五版WHO中將類似UTROSCT列為“雜類間葉源性腫瘤”,不再歸為子宮內膜間質腫瘤。以往認為此類腫瘤為良性,最近的研究發現患者可發生轉移和死亡,ICD編碼為1,提示UTROSCT為交界性或生物行為不確定的腫瘤。根據NCOA1-3的伴侶基因不同,分為以下3種亞型。

3.1 伴ESR1重排的UTROSCT最常見的UTROSCT融合基因為ESR1∷NCOA3,好發于絕經前婦女,中位年齡47歲,中國患者發病中位年齡35歲[16-19]。此類腫瘤大部分位于黏膜下(圖6A),少數位于肌壁間,罕見復發,預后好。腫瘤具有明顯的性索樣分化,如Sertoli樣小管、網狀結構(圖6B)和條索狀結構,有時可見上皮樣細胞或簇狀泡沫樣細胞(圖6C)。細胞異型性不明顯,核分裂象罕見。目前,文獻報道22例患者中僅1例于術后56個月發生盆腔復發,該例除經典的性索樣形態外(圖6D),還伴彌漫上皮樣分化,但上皮樣形態與預后關系需更多的數據加以證實。

⑥A⑥B⑥C⑥D⑦A⑦B

UTROSCT中少見的融合基因為ESR1∷NCOA2,患者中位年齡40歲[16-17,20],鏡下均伴性索樣結構(圖7A),近一半病例可見橫紋肌樣分化(圖7B)。80%(4/5)伴橫紋肌樣分化的患者復發,NCOA2基因調節骨骼肌的生長,可形成橫紋肌樣細胞形態,提示可能具有侵襲性的生物學行為。

3.2 伴GREB1重排的UTROSCT與伴ESR1重排相比,伴GREB1重排的UTROSCT分化較差,患者發病年齡較大,好發于絕經后女性,中位年齡65歲,我國患者中位年齡48歲[17,19]。伴GREB1重排的UTROSCT腫瘤體積比ESR1重排更大,平均最大徑7.0 cm,多數位于肌壁間,形態學多樣且多為非特異性,有時性索形態不明顯或局灶分布,導致診斷率低。腫瘤呈彌漫束狀、巢狀、漩渦狀或偶見網狀排列,也可見條索狀結構伴間質膠原化或水腫(圖8A～D),細胞呈梭形,細胞核圓形或卵圓形,核仁小而明顯,核分裂象多少不等,比非GREB1重排的病例多見,可見壞死和脈管侵犯。伴GREB1重排的UTROSCT生物學行為更具侵襲性,可發生肺轉移、盆腔復發導致死亡。

ABCDEF

目前,GREB1∷NCOA2是UTROSCT中復發率(57%)最高的融合基因,可見淋巴結轉移,患者通常在2～14年復發或死亡[16-17,21]。復發灶與原發病灶形態相似,核分裂象可輕微增加或無明顯變化。

GREB1∷NCOA1的UTROSCT腫瘤位于肌壁間(圖8E),性索結構不明顯,是誤診率最高的亞型。部分病例可出現腫瘤細胞圍繞血管生長的假乳頭狀結構(圖8F),易誤診為漿液性癌。多向分化的免疫表型和特征的分子改變有助于診斷。既往文獻報道的病例均未復發,2023年Bi等[17]報道有2例盆腔復發,其中1例患者拒絕術后化療,于44個月后死亡。

3.3 伴GTF2A1∷NCOA2的UTROSCT目前,文獻僅報道2例伴GTF2A1∷NCOA2的UTROSCT[17,22]。鏡下主要特征包括細胞密集的實性區與黏液樣變的細胞稀疏區混雜存在,性索樣結構不明顯。實性區細胞呈梭形,細胞核中度異型,可見散在的伴奇異核細胞;在黏液樣基質區可見上皮樣細胞,胞質豐富嗜酸,單個或多個奇異性核,偶見核仁,核分裂少見,可見局灶壞死。1例于術后6個月復發,提示有侵襲性生物學行為(表2)。

表2 不同分子亞型UTROSCT臨床病理特征比較

4 新近出現的腫瘤類型

4.1 NTRK重排的子宮肉瘤NTRK家族基因包括NTRK1、NTRK2 和NTRK3。NTRK重排的梭形細胞肉瘤是以基因變異類型命名的腫瘤,第五版WHO分類將其單獨列出。 NTRK重排的子宮肉瘤好發于絕經前女性,中位年齡39歲,發病部位多為子宮頸,少見于子宮體[23-25]。鏡下腫瘤呈浸潤性邊界,梭形腫瘤細胞呈束狀、魚骨樣雜亂排列(圖9A),細胞間可見多少不等膠原纖維(圖9B);細胞輕至中度異型,核卵圓形,染色質淡染,核仁小不明顯,細胞質嗜酸(圖9C);核分裂象多少不等(1～50個/10 HPF),與細胞異型性無關,偶可見非典型核分裂象和壞死。有時可見局灶黏液樣基質,血管外皮瘤樣生長,明顯的淋巴細胞浸潤,脈管侵犯通常不易見。免疫表型:pan-TRK陽性(圖9D),因融合伴侶基因不同,染色定位不同;可不同程度地表達S-100、CD34、Cyclin D1和SMA,但不表達desmin、CD10、ER和PR等。分子檢測發現大多數NTRK重排的子宮肉瘤主要融合形式為TPM3∷NTRK1,其他融合伴侶包括LMNA、TPR、RBPMS和EML4等[23-24]。目前,NTRK重排肉瘤的預后數據較少,有文獻報道約1/3病例有復發或轉移。Costigan等[25]報道與預后不良相關的特征包括:核分裂≥8個/10 HPF、淋巴管血管侵犯、壞死和伴NTRK3基因融合。NTRK重排肉瘤患者可在Trk抑制劑治療中獲益。

⑨A⑨B⑨C⑨D⑩A⑩B

4.2 COL1A1∷PDGFB基因融合的子宮肉瘤其臨床罕見,與隆突性皮膚纖維肉瘤有形態學重疊,兩者具有相同的融合基因和相似的免疫表型。COL1A1∷PDGFB基因融合的子宮肉瘤發病部位和組織學與NTRK重排肉瘤相似,梭形腫瘤細胞呈編織狀(圖10A),輕-中度細胞核異型,胞質稀少、嗜酸性,細胞邊界不清,核分裂象易見(圖10B);無脈管侵犯和淋巴細胞浸潤[23]。患者發病年齡比NTRK重排肉瘤患者大,平均年齡58歲,具有低度惡性。該腫瘤表達CD34 和PDGFB,不表達pan-TRK、S-100、ER 和PR,有助于與NTRK重排肉瘤鑒別。伴PDGFB重排的子宮肉瘤患者,可從酪氨酸激酶抑制劑-伊馬替尼的靶向治療中獲益[7]。

4.3 SMARCA4缺失的子宮未分化肉瘤(SMARCA4-deficient undifferentiated uterine sarcoma, SDUS)Kolin等[26]報道SDUS好發于年輕女性,中位年齡33歲。腫塊侵犯子宮肌層,并累及附件、盆腔和淋巴結,患者預后差,中位生存期7～9個月。鏡下可見良性的子宮內膜腺體內陷于腫瘤中,似葉狀結構(圖11A);主要為形態單一且黏附性差的上皮樣腫瘤細胞呈片狀分布 (圖11B),細胞中等-大,胞質豐富嗜酸,泡狀核,核仁明顯(圖11C),可伴明顯的橫紋肌樣分化;部分病例可見小細胞或梭形細胞形態,模糊的巢狀結構及局灶間質黏液樣變性。核分裂象較活躍,脈管侵犯和壞死常見。此類腫瘤形態學與未分化和去分化子宮內膜癌(undifferentiated and dedifferentiated endometrial carcinomas, UDEC)重疊,后者也可伴SMARCA4缺失,但SDUS預后較UDEC更差。葉狀結構更多見于SDUS,顯著的核多形性更常見于UDEC。免疫組化染色有助于鑒別:SDUS常表現SMARCA4缺失(圖11D),可伴SMARCA2缺失,上皮、平滑肌標記均陰性。此外,MMR缺失,p53、CK18、Claudin-4異常表達更多見于UDEC,而未在SDUS中表達。分子檢測顯示:SDUS以SMARCA4基因失活突變為特征,且均為微衛星穩定型[26],UDEC多伴子宮內膜癌相關的基因突變(如TP53、PTEN、PIK3CA)和微衛星不穩定。文獻報道SDUS中有SMARCA4胚系突變者,伴發非典型橫紋肌樣瘤和卵巢高鈣血癥型小細胞癌的風險高。因此,識別該類患者對家族遺傳學篩查很重要[27]。已有臨床試驗證實SWI/SNF復合體突變驅動的腫瘤中,PD-L1、EZH2和CDK4/6抑制劑等靶向治療有重要價值[28-29]。這些治療策略可能用于SDUS的治療,值得進一步探索。

ABCDAB

4.4 伴GLI-1基因重排的間葉性腫瘤近年文獻報道,伴GLI-1基因重排的腫瘤可發生于子宮[30- 31]。鏡下腫瘤呈多結節狀生長(圖 12A),瘤細胞呈卵圓形和短梭形,巢狀排列,腫瘤巢可見豐富的血管網 (圖12B);部分間質可見膠原化或黏液樣背景;可見壞死、核分裂象和脈管侵犯。不同部位的伴GLI-1基因重排的腫瘤免疫表型可不一致,多表達D2-40、S-100、CD10和Cyclin D1[30,32]。發生于子宮的伴GLI-1基因重排腫瘤需與LGESS或HGESS鑒別,分子檢測有助于診斷。伴GLI-1基因改變的間葉源性腫瘤生物學行為和預后尚存爭議。多數病例顯示預后良好,但也有局部復發、淋巴結和遠處轉移導致死亡的報道[30-31]。靶向GLI-1的抑制劑已獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)批準,有望為該類患者提供靶向治療的機會。

5 小結

綜上所述,隨著子宮間葉源性腫瘤中具有特殊基因改變的新亞型不斷發現,其臨床病理特征逐漸清晰,有助于對新亞型的認識與診斷。挖掘子宮間葉源性腫瘤的分子特征,為精準診斷和靶向治療提供更多的證據。病理醫師應充分結合形態學特點和輔助檢測結果,進行更加準確的診斷與鑒別診斷。