自身免疫性腦炎診斷要素的關(guān)聯(lián)性與權(quán)重探討

吳鋼， 王成華， 黃寧俊， 廖建勝， 鄭巧娟， 盧婭琴， 高曉菁， 陳明蓮

亞急性發(fā)作的記憶喪失、精神狀態(tài)改變和/或精神異常等邊緣癥狀逐漸成為自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）的診斷考慮因素，也是建議AE診斷標(biāo)準(zhǔn)的核心特征，容易忽視而導(dǎo)致誤診誤治［1］。AE主要指邊緣腦炎（limbic encephalitis），Brierley等，首次描述于20世紀(jì)60年代［2］，是一種亞急性腦病，其癥狀如癲癇發(fā)作、記憶喪失和幻覺，與內(nèi)側(cè)顳葉和海馬的病變有關(guān)，是自身免疫性腦炎譜系中最主要的表現(xiàn)，是一組引起腦細(xì)胞突觸受體功能障礙的疾病，具有廣泛的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，有時難以在臨床上加以區(qū)分，邊緣系統(tǒng)受累出現(xiàn)相應(yīng)的邊緣系統(tǒng)癥狀是其典型特點。Kolls等［3］認(rèn)為AE的診治是體現(xiàn)一種臨床能力的絕佳的范例，即快速確定疾病原因，并使用相對簡單的基礎(chǔ)科學(xué)調(diào)查技術(shù)確定潛在治療方法的能力。

AE可分為兩類［4］：即抗細(xì)胞內(nèi)抗原抗體AE和抗神經(jīng)元表面抗原抗體AE。抗細(xì)胞內(nèi)抗原抗體有：抗Hu、抗Ri、抗CV2/CRMP5、抗Ma2［Ta］，這類AE由細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的腦炎病變，腦組織有神經(jīng)元特異性CD8+T細(xì)胞浸潤，可導(dǎo)致不可逆的神經(jīng)元損害，免疫治療反應(yīng)較差，95%可發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤、抗核抗體（ANA）。抗神經(jīng)元表面抗原抗體有：抗NMDAR、抗AMPA、抗GABABR、抗GABAAR、抗GIyR、抗甘氨酸受體、抗LGI1、抗CASPR2和抗DPPX抗體，這類主要是抗體介導(dǎo)的腦炎病變，很少有腦組織炎癥浸潤，對免疫治療的反應(yīng)性良好，發(fā)現(xiàn)腫瘤的幾率較小。

AE表現(xiàn)多樣，有些癥狀具有AE的特殊診斷價值，尤其是邊緣系統(tǒng)癥狀的出現(xiàn)更具診斷價值，如果癲癇作為首發(fā)癥狀，則容易作為癲癇的單獨診斷而忽略隨后的其他邊緣系統(tǒng)癥狀、CSF、MRI的T2-FLAIR、VEEG等異常的延遲出現(xiàn)，特別是自免腦抗體的延遲出現(xiàn)或出現(xiàn)率低，影響診斷和治療。本文通過15例的腦炎癥候分析和文獻(xiàn)閱讀提煉AE的診斷要素。

1 資料與方法

1.1 病例收集 來自福建三博福能腦科醫(yī)院2023年1月—7月神經(jīng)內(nèi)科住院的腦炎患者，初選的病例有17例，其中1例為硬腦膜炎，另1例由于臨床資料不足，此2例均給剔除；入選的15例均有SARSCoV-2病毒感染，新冠抗體IgG陽性，其中有邊緣系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)的14例；MRI的T2-FLAIR相異常信號的13例（2例未見異常）；VEEG異常有12例（其他3例未見異常）；CSF檢測6例均有明確的炎癥性改變，5為可能的炎癥反應(yīng)，2例未見明顯異常、2例拒絕檢查；6例確定的炎癥CSF異常表現(xiàn)為：均以淋巴、單核細(xì)胞升高為主和/或微量蛋白升高；5例可能的炎癥CSF異常：腦脊液細(xì)胞學(xué)分析：細(xì)胞數(shù)正常，但以淋巴、單核細(xì)胞明顯升高（＞90%）為主；癲癇發(fā)作有7例（見表1）。

表1 福建三博福能腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2023年1月—7月收治住院的腦炎患者

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考Francesc等［5］自身免疫性邊緣性腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，滿足以下所列4項標(biāo)準(zhǔn)時，可作出AE診斷：（1）亞急性發(fā)作（少于3個月的快速進(jìn)展）的工作記憶缺陷，癲癇發(fā)作，或提示邊緣系統(tǒng)受累的精神癥狀；（2）MRI的T2-FLAIR相顯示雙側(cè)腦異常高度局限于內(nèi)側(cè)顳葉；（3）至少以下之一：①腦脊液多細(xì)胞癥（白細(xì)胞計數(shù)每立方毫米超過5個細(xì)胞）；②腦電圖伴癲癇或顳葉慢波活動；（4）合理排除其他原因。

1.3 均數(shù)權(quán)重率分析 對我院神經(jīng)內(nèi)科收治的15例腦炎病例進(jìn)行邊緣系統(tǒng)癥狀、癲癇、炎性CSF改變、頭部MRI-FLAIR、視頻腦電圖等診斷要素進(jìn)行均數(shù)權(quán)重率（%）分析；均數(shù)權(quán)重率（%）是指5個診斷要素中每個診斷要素與其他要素重疊出現(xiàn)百分率的平均值，為便于分析，剔除例8唯一缺乏邊緣系統(tǒng)癥狀的病例，總例數(shù)為14例，本文以診斷要素分組比較，將5個診斷要素分為5組，將每組中其他要素出現(xiàn)率（占本要素的比率）相加之和除以5所得均值大小作為均數(shù)權(quán)重率（%）進(jìn)行比較分析（見表2、圖1）。

圖1 AE診斷要素

表2 邊緣系統(tǒng)癥狀、癲癇發(fā)作、炎性CSF、MRI-FLAIR異常、VEEG異常的均數(shù)權(quán)重分析（n=14）*

1.4 機(jī)器儀器設(shè)備 福建三博福能腦科醫(yī)院磁共振儀型號：SOMATOM Skyra 3.0T；CT儀型號：SOMATOM Perspective 64排；尼高力視頻腦電圖儀是Nicolet VEEG 。

2 結(jié)果

2.1 邊緣系統(tǒng)癥狀是AE的首要診斷要素 邊緣系統(tǒng)癥狀有：精神行為異常、認(rèn)知能力下降、記憶喪失、躁狂發(fā)作、意識水平低下和癲癇。本文以診斷要素分組比較，15例腦炎中出現(xiàn)邊緣系統(tǒng)的癥狀14例，以邊緣系統(tǒng)的癥狀首診4例；病程中有癲癇發(fā)作的有7例（本文將癲癇從邊緣系統(tǒng)癥狀中單列出來），以癲癇首診的4例。

2.2 頭部MRI冠狀位T2-FLAIR相 T2-FLAIR出現(xiàn)異常的有13例，不同的臨床表現(xiàn)有不同的影像特點，灰質(zhì)（皮質(zhì)）受累為主，頭部MRI冠狀位T2-FLAIR相可以檢測到雙側(cè)顳葉海馬區(qū)的病變，臨床上主要表現(xiàn)為精神行為異常，并伴有智能減退，部分患者可出現(xiàn)間歇性精神行為異常的非驚厥型癲癇或呈持續(xù)狀態(tài)；部分表現(xiàn)面臂肌張力障礙性驚厥；1例T2-FLAIR陰性的有邊緣系統(tǒng)癥狀。

2.3 炎性CSF的診斷價值 1例T2-FLAIR陰性且無明顯的邊緣系統(tǒng)癥狀有明顯頭痛，頭部CT有可疑的腦腫脹，CSF檢查示以淋巴單核為主、微量蛋白升高的炎癥反應(yīng)。確定的炎性CSF占6例，白細(xì)胞數(shù)＞5×106/L，且均以淋巴、單核細(xì)胞升高為主和/或微量蛋白升高；可能的炎性CSF占5例：5例白細(xì)胞數(shù)正常，但腦脊液細(xì)胞學(xué)分析以淋巴、單核細(xì)胞分類明顯升高；2例有邊緣系統(tǒng)癥狀而腦脊液檢查未見異常，有2例因家屬拒絕檢查而未檢，但有邊緣系統(tǒng)癥狀，其中1例為拉斯穆森腦炎（癲癇發(fā)作、腦電和MRI證實）。

2.4 VEEN的表現(xiàn)特點 對間歇性的精神行為異常或不明原因的認(rèn)知障礙或意識水平低下，進(jìn)行長程視頻腦電圖監(jiān)測分析，本組VEEG異常有12例。VEEG異常主要表現(xiàn)為：或雙側(cè)半球陣發(fā)性慢波活動增多；或雙顳區(qū)放電，左著，監(jiān)測4次臨床發(fā)作，左顳區(qū)棘波節(jié)律起始；或雙前頭部慢波增多，左著，左中央頂區(qū)放電；或雙側(cè)顳區(qū)癲癇樣放電；或多腦區(qū)放電，左側(cè)半球慢波活動，左側(cè)半球棘慢波活動，考慮持續(xù)性部分性癲癇（epilepsia partialis continua，EPC）；或雙側(cè)半球陣發(fā)性慢波活動增多；或雙側(cè)后頭部背景活動減弱，雙側(cè)前額部慢波活動增多；或彌漫性快波；或監(jiān)測到21次腦電圖發(fā)作，雙側(cè)枕部低波幅、快節(jié)律起始；或雙側(cè)顳區(qū)放電；或雙后頭部大量癲癇樣放電，左側(cè)明顯；或右側(cè)枕葉近持續(xù)慢波。本組病例頭部MRI的T2-FLAIR相異常多半與VEEG異常相匹配，例如表1中的例3患者頭部MRI的T2-FLAIR相見雙側(cè)海馬密度增高伴腫脹（見圖2）；并且相應(yīng)部位VEEG異常；該患者VEEG左右側(cè)均見額-中央、中后顳區(qū)視頻腦電異常（見圖3）。

圖2 患者頭部MRI的T2-FLAIR相

圖3 VEEG左右側(cè)均見額-中央、中后顳區(qū)視頻腦電異常

2.5 診斷要素的均數(shù)權(quán)重率（%）分析結(jié)果邊緣系統(tǒng)癥狀、頭部MRI-FLAIR、視頻腦電圖、炎性CSF改變、癲癇等診斷要素的均數(shù)權(quán)重率（%）分析結(jié)果：邊緣系統(tǒng)癥狀、頭部MRI-FLAIR、VEEG、炎性CSF和癲癇的均數(shù)權(quán)重率分別為94.2%、96.4%、79.9%、62.0%和56.4%。其中邊緣系統(tǒng)癥狀、頭部MRI-FLAIR和VEEG的均數(shù)權(quán)重率最高，分別為94.2%、96.4%和79.9%（見表2、圖1）。

將邊緣系統(tǒng)癥狀、癲癇發(fā)作、T2-FLAIR異常、炎性CSF、VEEG異常的關(guān)聯(lián)性作卡方分析，P值均＞0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

腦炎在全球范圍內(nèi)的總體患病率為0.07～12.6/10萬，并且至少有40%的時間是隱源性的。年齡分布通常是雙峰的，好發(fā)嬰兒和年齡大于65歲的成人。AE的病程特點是延遲性、隱匿性、進(jìn)行性和復(fù)發(fā)性。腦炎有幾種亞型，主要取決于其發(fā)病機(jī)理，因此它們在解剖學(xué)上傾向于不同的中樞神經(jīng)結(jié)構(gòu)受累，表現(xiàn)出相應(yīng)的意識內(nèi)容和意識水平的改變、精神行為異常、癲癇發(fā)作等中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的局灶性神經(jīng)系統(tǒng)特征。已知AE臨床類型的范圍可包括邊緣性腦炎、腦脊髓炎、小腦炎和腦干腦炎，并且是由多種原因引起的，例如病毒感染后誘導(dǎo)的自身免疫過程，可歸為傳染性/感染性原因；惡性腫瘤誘導(dǎo)的副腫瘤綜合征AE或特發(fā)性自身免疫過程AE。本組15例病例均有2（SARS-CoV-2）病毒感染后，新冠抗體IgG檢測陽性。Islam等［6］，通過檢索PubMed、Scopus和Google Scholar數(shù)據(jù)庫，一些調(diào)查顯示冠狀病毒2（SARS-CoV-2）所致呼吸窘迫綜合征，在疾病過程中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system ，CNS）也受到影響，腦炎是癥狀之一。Zlotnik等［7］報道1例48歲的男性，在第2劑mRNA COVID-19疫苗后不久，診斷為抗LGI1 AE，出現(xiàn)快速進(jìn)行性認(rèn)知能力下降和低鈉血癥，大劑量類固醇治療反應(yīng)良好。

從以上的描述可以看出AE的發(fā)病率高，病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床表現(xiàn)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多系統(tǒng)表現(xiàn)密切相關(guān)。因此，AE容易被誤診為功能性精神疾病或不明原因?qū)е碌陌d癇病，臨床表現(xiàn)錯綜復(fù)雜，但共同特點是臨床表現(xiàn)有邊緣系統(tǒng)癥狀，即精神行為異常、認(rèn)知水平下降、嗜睡、記憶力下降、共濟(jì)失調(diào)、癲癇發(fā)作；腦磁共振T2-FLAIR相異常信號（冠狀位尤為重要）；腦脊液炎性改變，細(xì)胞學(xué)分析主要以淋巴和單核細(xì)胞比例明顯升高；視頻腦電圖特征性改變；以及檢測到自身免疫性抗體；本組病例邊緣系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)率最高，幾乎達(dá)到100%，其次是腦磁共振T2-FLAIR相和T2相異常信號、VEEG出現(xiàn)異常和炎性CSF；自免腦特異性抗體的檢出率較低。其中VEEG和炎性CSF的分析容易誤判，前者如局部性的慢波、陣發(fā)性慢波活動或局部持續(xù)性慢波等容易忽略；后者腦脊液細(xì)胞數(shù)正常，但細(xì)胞學(xué)分析可見淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞比例異常明顯升高。目前如何在細(xì)胞數(shù)正常的情況下通過腦脊液細(xì)胞學(xué)分析來確定炎癥改變，尚未見報道；因此，僅常規(guī)腦脊液檢查也容易忽略對炎性的判斷。

本文將邊緣系統(tǒng)癥狀、癲癇發(fā)作、炎性CSF、邊緣系統(tǒng)T2-FLAIR相異常信號和VEEG異常作為5大診斷要素。診斷要素的延遲出現(xiàn)也是自勉性腦炎容易誤診的關(guān)鍵點：Maureille等［8］報道，GABAB-ABS腦炎腦脊液的炎性改變和癲癇出現(xiàn)較早，癲癇出現(xiàn)時并沒有精神行為混亂的改變，但腦脊液已有炎癥改變，順行性遺忘和T2-FLAIR異常更遲出現(xiàn)，最后出現(xiàn)是海馬萎縮（見圖4）。由此可見，不可過度依賴上述診斷要素、更不可要求上述診斷要素的多而全。Maureille等［7］在文章報道中沒有提及VEEG的檢測，VEEG的異常往往與癲癇的出現(xiàn)相平行，但也不盡然，我們報道的15 例AE中VEEG的異常率達(dá)80%（12例/15例），癲癇的發(fā)生率僅46.67%（7例/15例）。

圖4 GABAB-ABS腦炎病程示意圖

最后本文要提醒的是，診斷要素的延遲出現(xiàn)的幾種情況應(yīng)引起注意：（1）僅表現(xiàn)為癲癇發(fā)作，而精神行為與神經(jīng)癥候群的延遲出現(xiàn)；（2）僅以精神異常發(fā)作為特征，而癲癇發(fā)作延遲出現(xiàn)；（3）因沒有設(shè)置冠狀位的FLAIR相而遺漏影像學(xué)的證據(jù)；（4）延遲出現(xiàn)的異常視頻腦電圖改變或不典型的視頻腦電圖改變，而誤判為正常；（5）炎性CSF延遲出現(xiàn)或分析不正確；（6）延遲出現(xiàn)的自免腦抗體，或抗體檢測不全。

倫理學(xué)聲明：本研究方案經(jīng)由福建三博福能腦科醫(yī)院倫理委員會審批（批號：FJSBNK-YJ-2023-003-01），患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王成華、黃寧俊、廖建勝、鄭巧娟、盧婭琴、陳明蓮負(fù)責(zé)資料收集；吳鋼負(fù)責(zé)論文設(shè)計、撰寫論文、統(tǒng)計學(xué)分析、數(shù)據(jù)收集、繪制圖表、論文修改、擬定寫作思路、指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。