經顱直流電刺激與失眠障礙的研究進展

李宛儒， 蔡李佳， 張亞男， 張筱彤， 周俊芳 綜述， 王贊 審校

失眠障礙（insomnia disorder）是臨床最常見的睡眠障礙之一，主要表現為入睡困難（入睡時間＞30 min）、夜間覺醒次數≥2次、早醒、睡眠質量下降和總睡眠時間減少（＜6 h），且存在與夜間睡眠紊亂相關的日間功能障礙，如疲勞、情緒低落、易怒、認知減退等。如今快節奏、高度緊張的生活模式，使得睡眠壓力逐漸增加。2020年5月8日，一項針對亞洲國家2019冠狀病毒疾病健康問題的薈萃分析發現，焦慮、抑郁和失眠患病率分別為23.20%、22.8%和34.32%［1］，在2019年新冠肺炎（COVID-19）流行期間，一項針對我國失眠患者的研究顯示我國失眠率為29.2%［2］，本課題組對COVID-19期間東北地區患者失眠、焦慮和抑郁評估的研究結果顯示，流行期間55.1%患者存在失眠、10.1%伴有焦慮、15.3%伴有抑郁、19.5%伴有焦慮伴抑郁，與新冠疫情前相比，失眠和嚴重抑郁患者的數量有所增加［3］。目前失眠認知行為治療（cognitive behavioral therapy for insomnia，CBTI）是治療失眠的首選方法，但因其治療周期長、患者依從性差，臨床應用中受到了限制，失眠藥物治療也存在藥物依賴及藥物伴隨的副作用等因素影響其臨床應用。

經顱電刺激（transcranial electrical stimulation，TES）作為一種物理治療方式具有便攜、操作難度小、安全性好等優勢，目前已被廣泛應用于腦功能、神經可塑性調節、神經精神疾病中。電刺激的發展歷程可以追溯到公元前2750年，希臘文獻記錄了人們使用雷魚射雷治療痛風及頭痛，至1804年，電刺激已成為神經、精神科常見的治療方法。1924年精神病學家Berger首次發現睡眠生理過程伴隨著腦電活動的變化［4］，而提出通過施加電流直接調節大腦活動似乎是影響睡眠的一種可能有效的干預方法，1930年開始出現經顱交流電刺激電休克療法，而后逐漸改為直流電療法，治療過程中患者完全保持清醒。近年來，隨著人們對神經刺激技術的研究和關注加深，經顱直流電刺激技術得到了快速發展，包括經顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）、經顱交流電刺激（transcranial alternating current stimulation，tACS）、經顱脈沖電刺激（transcranial pulsed current stimulation，tPCS）和經顱隨機噪聲（transcranial random noise stimulation，tRNS），按照刺激電流的性質，分為經顱交流電刺激和經顱直流電刺激2種形式。tDCS是指通過對大腦皮質施加雙向微電流刺激（一般不超過2 mA）形成一個半電流環，電流的流動方向是從陽極到陰極，該電流引起神經元電活動的改變。本文旨對tDCS在失眠障礙中的安全性、使用方法及作用機制等做簡要分析。

1 tDCS的安全性

經過多項人體對照試驗，tDCS的安全性得到了直接支持。無論是兒童患者、老年患者、卒中患者、癲癇患者、顱骨缺損及顱內植入物患者，tDCS治療過程中最常見的不良反應為電極下刺痛、不適感，患者會存在短暫的皮膚紅斑，刺激后消退，未發現tDCS增加癲癇發作風險［5］，MRI顯示tDCS不會引起腦水腫或血腦屏障、腦組織損傷［6］。在廣泛的刺激參數（≤40 min、≤4 mA、≤7.2 C）范圍內，沒有證據表明傳統tDCS治療產生了不可逆的損傷。

2 tDCS的應用方法

tDCS包括作用電極和參比電極，前者放置于目標腦區，調節大腦功能，后者放置于身體其他部位，不影響神經調節。作用電極通常陽極與陰極各置一端，陽極電極置于靶區上方稱為陽極tDCS（anode tDCS，a-tDCS），而陰極電極置于靶區上方則稱為陰極tDCS（cathode tDCS，c-tDCS）。當電極極性改變時，對皮質興奮性的調節出現反向作用［7］。電極放置位置常見于背外側前額葉皮質（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC），運動皮質M1（按照國際10～20系統相當于C3/C4的位置），前額葉皮質、枕葉、眶上區、乳突等。治療前，將套在陰陽兩極輸出的電極片外的海綿套使用生理鹽水浸潤，接著將陰陽兩極電極片分別放置于目標靶區，用彈力繃帶或彈力帽固定，最后由控制軟件設置輸出電流的大小及作用時間。

3 tDCS治療失眠障礙的作用機制

3.1 tDCS改變膜電位的極性，改變皮質興奮性 多項研究證實失眠患者存在皮質興奮性增高［8，9］。tDCS在突觸水平上調節靜息膜電位，陽極tDCS傳遞到受試者的運動皮質，增加其興奮性，而陰極tDCS則降低興奮性。該刺激不足以產生動作電位，但足夠使受刺激神經元產生反應閾值變化。對接近放電閾值神經元的主要影響是靜息膜電位向去極化或超極化的閾下轉移，主要對活躍神經元產生效應［10-12］。 tDCS刺激后較長的刺激時間（幾分鐘）誘發神經元興奮性變化，后續效應最長可達1 h或更長時間［13］。

3.2 tDCS增加突觸可塑性，調節皮質興奮/抑制平衡 γ-氨基丁酸（gamma aminobutyric acid，GABA）是大腦中主要的抑制性神經遞質，谷氨酸是主要興奮性神經遞質。GABA和谷氨酸及其受體共同發揮著對神經元活動和功能可塑性的嚴格控制，深刻而迅速地影響情緒或認知行為［14］。Winkelman等［15］和Plante等［16］通過磁共振波譜發現，與健康對照組相比，失眠患者的GABA水平較低，特別是在枕葉皮質（減少33%）和前扣帶皮層（減少21%），這可能與失眠患者焦慮、抑郁情緒增加、日間記憶力下降有關，原發性失眠癥患者谷氨酸/谷氨酰胺水平升高，這也與夜間醒來時間相關［17］。一項隨機、雙盲的tDCS治療后GABA濃度與多巴胺釋放之間的相互作用研究中顯示，DLPFC陽極tDCS上調同側紋狀體GABA濃度，左側DLPFC中GABA減少［18］，更多研究報道，陽極tDCS刺激通過GABA抑制神經傳遞，而陰極刺激通過谷氨酸抑制神經傳遞［19-21］。這種突觸過程的調節表明tDCS影響突觸可塑性，GABA和谷氨酸在tDCS對腦功能的影響中發揮作用。

3.3 tDCS改變皮質和皮質下同步電活動和振蕩活動 睡眠期間，大腦產生0.5～4 Hz的腦電波活動，即慢波活動。慢波活動（slow wave sleep，SWS）在睡眠維持、生長發育、恢復體力、鞏固記憶等方面具有重要價值，與日間功能相關。失眠癥患者在多導睡眠監測（polysomnography，PSG）中出現頻繁淺睡眠期睡眠轉換，但一旦進入到SWS期，患者向覺醒或N1期轉換減少，失眠患者SWS減少，快速頻率的腦電圖活動增加［22，23］，慢振蕩tDCS在非快速眼動睡眠的第2階段帶入深睡眠頻率（0.75 Hz）的腦電波，促進內源性慢振蕩，同時在慢振蕩頻率范圍內增加紡錘波計數和腦電功率，起到穩定睡眠的作用［23］。

3.4 tDCS改善局部腦血流調節，調節局部皮質和腦網絡連接 神經元依賴穩定的腦血流和供氧，缺血缺氧會導致神經元代謝環境的變化，時間過長引起神經元不可逆損傷甚至死亡。因此，腦血流是神經元活動的基礎。腦血流（cerebral blood flow，CBF）具有自我調節功能且動態變化。在覺醒-睡眠周期中，白天任務時CBF增加，神經元的活動與之平行，至睡眠狀態時非快動眼睡眠期（non rapid eye movement，NREM）CBF較清醒時下降，快動眼睡眠期（rapid eye movement，REM）CBF有所增加。發揮核心作用的腦組織神經元活動與CBF的失匹配可能在失眠患者的病理生理中發揮重要作用。失眠或睡眠剝奪患者CBF調節功能受損。一方面，tDCS通過誘導內皮細胞及神經膠質細胞發生的一氧化氮（NO）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、花生四烯酸代謝物等擴血管物質，促進新生血管再生［24］，另一方面，tDCS可增加大腦中氧合血紅蛋白及血紅蛋白等血流動力學相關指標［25］，從而增加CBF。

4 tDCS在失眠障礙中的作用

4.1 tDCS治療后主、客觀睡眠質量改善 在一項對原發性失眠患者進行0.75 Hz、F3、F4位點陽極慢振蕩tDCS的研究中顯示，與假刺激組相比，慢振蕩經顱直流電刺激使睡眠效率提高，NREM 3期睡眠時間延長，入睡后NREM 1期和覺醒時間縮短，NREM 2期睡眠向NREM 3期睡眠轉換概率增加，NREM 2期睡眠向覺醒轉換概率減少［26］。同樣，在另一項隨機、雙盲的研究中，對32例纖維肌痛患者進行經顱直流電刺激組，陽極以M1或DLPFC為中心（2 mA，20 min，連續5 d），結果顯示陽極M1治療后睡眠效率提高，夜間覺醒概率減少［20］。對失眠伴抑郁患者的tDCS研究中，陽極和陰極分別放置在雙側DLPFC（2 mA，30 min，每周4次，共4周），治療后患者總睡眠時間及睡眠效率提高，較假刺激組有統計學意義［27］。tDCS不僅客觀睡眠質量提高，主觀睡眠質量也明顯改善。多項對失眠障礙患者的研究顯示［28-31］，匹茲堡睡眠質量指數（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）量表總分及所有PSQI子域，除“睡眠藥物治療”外，治療后均下降，失眠嚴重程度指數（Insomnia severity index，ISI）量表總分下降?？傊呋颊邞胻DCS后增加深睡眠時間，減少淺睡眠時間及向覺醒轉換概率，改善睡眠質量。

4.2 tDCS治療后情緒改善。失眠障礙患者與焦慮、抑郁存在共同的病理生理機制且往往共病，對失眠障礙患者進行tDCS治療后焦慮自評量表（Selfrating anxiety scale，SAS）、抑郁自評量表（Self-rating depression scale，SDS）量表評分降低，提示焦慮、抑郁情緒改善［27］。許多研究表明，tDCS對社交焦慮癥（social anxiety disorder，SAD）和廣泛性焦慮癥（generalized anxiety disorder，GAD）有效，tDCS刺激左側內側前額葉皮質（mPFC）并抑制右側DLPFC，顯著降低了焦慮患者恐懼/回避癥狀和擔憂，并改善了干預后的情緒調節和生活質量［32］。另一項隨機臨床試驗中發現，對重度抑郁患者進行分別進行CBTI+tDCS真刺激、CBTI+tDCS假刺激、單獨CBTI治療，使用蒙哥馬利抑郁評定量表（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale，MADRS）評分，結果顯示CBTI+tDCS真刺激組的治療效果比其他兩組的治療效果好，tDCS可有效緩解重度抑郁患者的癥狀，在作為其他干預措施的附加治療時似乎有更好的效果［33］。

4.3 tDCS治療后通過改變局部腦血流量改善睡眠 一項研究中，tDCS陽極刺激誘導CBF增加，在陰極刺激誘導區，停止刺激后CBF較基線顯著降低，并在下一次刺激時持續減少，這與tDCS的即時效應有關。此外，陽極（靜息狀態CBF增加）和陰極（靜息狀態CBF減少）的CBF的差異支持了陰極和陽極tDCS后的后續效應［13］。因此，tDCS對CBF的調節在失眠中發揮重要作用。

5 tDCS與腦網絡

大腦皮質網絡保持在一個功能性的動態范圍內活動。因此，tDCS的最終效應是幾個刺激參數和系統特征的整合。既往研究展示出tDCS對腦功能作用的復雜性，一方面是由于解剖特異性，即引導電流對目標腦區結構的作用不同，解剖靶點的數量、位置和大小具有應用特異性，另一方面是由于功能特異性，即主動神經元網絡收到tDCS的有限調控，且不同的突觸輸入施加偏向［10］。tDCS治療效果取決于刺激參數與時長，腦溝和腦回形成的皮層折疊即使在單個電極下也會導致皮質電流相對于皮層表面的極性反轉。因此，建立tDCS反應的個體差異模型可能尤為關鍵。

6 討論與總結

近年來，失眠障礙已經成為一項嚴峻的公共健康問題，嚴重影響人們的身心健康，尋求有效的治療方式防止癥狀遷延反復已成為社會關注的熱點話題。tDCS作為非侵入性刺激手段之一，通過電流引起神經元電活動的改變，從而改變神經元的突觸效率，調節重要神經傳導物質，影響神經傳導的微環境。同時，通過不同電極的刺激來改善腦部血流，增加缺血區域的血液循環。另外，tDCS還可以通過影響腦網絡功能連接，引起相應的神經元發放同步化神經沖動。因此，在睡眠障礙、腦損傷引起的運動、語言、吞咽障礙、各種認知障礙、精神疾病、帕金森、阿爾茨海默病、疼痛、耳鳴等疾病中運用，治療有效性得到驗證，有望成為輔助治療方式。然而，tDCS目前仍存在一些尚待解決的問題，需要更多樣本探索規范化的電刺激方法與干預腦區指導，形成一種合理、規范、準確的應用方案。未來，得益于神經影像及高分辨率EEG技術的支持，tDCS將實現更好的靶向治療，也應考慮與藥物或非藥物治療相結合，共同改善疾病預后。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：李宛儒、蔡李佳負責論文設計、查閱文獻及撰寫；張亞男、張筱彤、周俊芳負責文獻收集；王贊負責擬定寫作思路、指導撰寫并最后定稿。