不同腦小血管病負荷合并自發性高血壓腦出血臨床特征及預后相關性研究

鄭占軍， 趙性泉

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是由多種病因影響腦小動脈、微小動脈、小靜脈、 毛細血管所導致的一系列臨床、影像綜合征，其神經影像學特征包括：近期皮質下小梗死、腔隙、腦白質高信號、腦微出血、擴大的血管周圍間隙和腦萎縮［1］，其重要的危險因素包括：年齡、高血壓［2，3］，CSVD的發病率隨年齡的增長而增加。而腦出血在中國的老年人群中也有較高的發病率，在腦卒中各亞型中的發病率位居第二位，僅次于急性缺血性腦卒中［4］。

本研究通過流行病學的研究方法，探討不同腦小血管病負荷合并自發性高血壓腦出血臨床特征及預后，為臨床上治療決策的選擇，提升患者預后提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2017年9月—2021年8月于河北燕達醫院就診的發病3 d內住院的腦出血患者。

納入標準：（1）符合高血壓性腦出血的定義，既往有明確的高血壓病史，突然發生在基底節區、丘腦、腦干或小腦等部位的腦實質出血，需要排除顱腦外傷、腦血管畸形、凝血功能異常、血液系統疾病、其他系統性疾病及腫瘤性疾病引起的繼發性腦出血［5］。（2）腦小血管病的診斷符合國際血管改變神經影像學報告標準（STRIVE）。（3）急性起?。òl病到入院時間≤3 d），且入院時均完善頭部CT證實為腦出血。（4）入組年齡需大于18歲。（5）患者及家屬知情，并簽署同意書。

排除標準：（1）蛛網膜下腔出血、顱內腫瘤、顱內動脈瘤、腦梗死后出血轉化、煙霧病、肝腎衰竭、抗凝、抗血小板、活血化瘀藥物使用等所致繼發性腦出血；出血部位位于腦葉；出血破入腦室或蛛網膜下腔；溶栓所致繼發性腦出血。（2）發病前改良Rankin量表（mRS）評分＞2分或者既往嚴重軀體疾病，或者嚴重合并癥，影響預后評估。（3）妊娠婦女，哺乳期婦女。（4）合并嚴重的心臟病、肺疾病及精神病者。（5）就診時出現呼吸、循環衰竭或生命體征不平穩者；病情較重無法進行試驗者。（6）剔除病史不明確者。（7）研究者認為不適合入組的其他情況。

1.2 研究方法

1.2.1 收集臨床資料 患者的臨床資料，包括既往病史、吸煙史、飲酒史、年齡、性別、入院時血壓、入院時的NIHSS評分、3個月隨訪時的MRS評分等；實驗室抽血化驗結果，包括白細胞總計數、肝功能、腎功能、血小板計數、低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶原時間（APTT）、國際標準化比率（INR）、空腹血糖等；影像學檢查結果，包括發病后3 d內的頭部CT檢查結果及入院后完善的頭部核磁共振（MRI）檢查結果。

1.2.2 血腫體積評估 采用多田公式法［6］計算血腫體積（mL）：V=（A×B×C）/2。首先確定血腫在顱內的最大面積切面；A代表最大切面的最長徑（cm）；B代表與A垂直的最長徑（cm）；C代表血腫高度，通過CT掃描層厚與涉及出血層面的層數相乘得到。影像學資料由2位經驗豐富且經過系統培訓的影像科副主任醫師以上職稱人員聯合評估。

1.2.3 腦小血管病的影像學標準物評估 應用美國GE 磁共振成像系統（3.0T）進行頭部MRI掃描（掃描序列包括：T1WI、T2WI、FLAIR、DWI和SWAN序列），并記錄腔隙、擴大的血管周圍間隙 、腦微出血個數和腦白質高信號的嚴重程度。

CSVD的MRI評分細則：（1）側腦室旁白質高信號3分或腦深部白質高信號≥2分計1分（注：腦室旁高信號評分，0分無病變，1分帽狀或者鉛筆樣薄層病變，2分病變呈光滑的暈圈，3分不規則的腦室旁高信號，延伸到深部白質。深部白質信號，0分無病變，1分點狀病變，2分病變開始融合，3分病變大面積融合）；（2）腔?！?個計1分；（3）深部微出血≥1個計1分；（4）基底節區EPVS＞10個計1分。

關于CSVD總體負荷評價，采用目前較為常用的Staals等［7］提出的評分方法，包括以下4種影像學標志：腔隙性腦梗死、腦白質高信號、腦微出血和擴大的血管周圍間隙 ，每項賦值1分，總分為4分。

1.3 治療

全部入選的患者皆參照2019版《中國腦出血診治指南》的標準給予規范化的治療。

1.4 統計學分析

應用SPSS 22.0統計學軟件分析數據。用（±s）描述滿足正態分布的計量資料；用中位數（四分位數）［M（P25，P75）］描述非正態分布的計量資料。定性資料用例數和百分比表示。應用單因素線性回歸分析各因素與NIHSS評分、MRS評分的關系。單因素分析中P＜0.05的變量，納入多元Logistic回歸分析中。以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 基本情況

共收集了114例患者的臨床資料，因CVSD總評分為4分的患者僅有1例，故未納入統計分析。入組患者113例，其中男性69例，女性44例。平均年齡（61.89±12.47）歲。所入組的113例患者均患有高血壓疾病，其中69例患者（61.6%）僅患有高血壓，18例患者（15.9%）患有高血壓合并糖尿病，14例患者（12.40%）患有高血壓合并腦梗死，2例患者（1.77%）同時患有高血壓、糖尿病、腦梗死、心臟病和顱內出血。32例患者（28.07%）具有抽煙的不良生活習慣， 21例患者（18.42%）有飲酒的不良嗜好。CVSD總評分：0分11例（9.65%），1分47例（41.23%），2分39例（34.21%），3分16例（14.02%），4分1例（0.88%）。入組患者的詳細數據見表1。

表1 入組患者基本情況

2.2 不同因素與NIHSS評分的關系

單因素線性回歸分析提示，既往高血壓史、既往顱內出血史、CVSD總評分與入院時NIHSS評分相關（見表2），多元Logistic回歸分析顯示高血壓、既往顱內出血史、CVSD總評分是入院時高NIHSS評分的獨立危險因素（見表3）。

表2 NIHSS評分的單因素線性回歸分析

表3 影響NIHSS評分的多因素分析

2.3 不同因素與MRS評分的關系

單因素線性回歸分析提示，既往糖尿病、合并吸煙史、CVSD總評分與出院90 d時MRS評分相關（見表4），多元Logistic回歸分析顯示糖尿病、吸煙史、CVSD總評分是預后不良的獨立危險因素（見表5）。

表4 90 d MRS評分的單因素線性回歸分析

表5 影響患者90 d預后的多因素分析

2.4 不同因素與出血量的關系

在單因素線性回歸分析中，性別、收縮壓與出血量相關，而CVSD總評分與出血量不相關（見表6）。

表6 出血量的單因素線性回歸分析

3 討論

很多腦小血管病患者合并多個影像學特征。近些年來提出了“總小血管病評分”的概念（也稱總體負荷），它將腦小血管病的各種影像學標志分別給予量化、賦分，而后計算總分數。CSVD總體負荷評分可近似定量的對腦小血管病的病情進行評估，和單一的影像標記物相比，CSVD評分對卒中患者的臨床意義更大。

CSVD的總體負荷與自發性腦出血的臨床相關性越來越受到關注，國內張燕等［8］探討了血腫體積與腦小血管病亞型及總負荷的關系，其研究發現，腦小血管病總負荷評分與24 h血腫體積不相關，與3～5 d血腫體積、10～14 d血腫體積呈負相關。

在應用偏相關分析校正年齡、平均動脈壓、入院GCS評分、入院NIHSS評分后，總評分與24 h、3～5 d、10～14 d血腫體積均不相關。在MISTIE研究和ATACH-2研究的二次分析中也發現腦白質病變的嚴重程度并不增加血腫擴大的風險［9，10］。

本研究也未發現CSVD的總負荷與血腫體積存在相關性。且筆者認為，血腫體積在評價臨床方面具有一定的局限性，位于不同部位的相同體積的血腫，其臨床癥狀可能千差萬別。

近些年來，國外一些關于腦小血管病負荷對腦出血患者轉歸的研究結果陸續報道。Lioutas［11，12］的研究發現CSVD總體負荷評分與自發腦出血患者3個月時的預后存在相關性，CSVD總體負荷評分越高，腦出血患者3個月時的預后越差，并且還發現，CSVD評分越高，腦出血的臨床癥狀越重。在Kimura等［13］研究中，調整年齡、性別、卒中史、慢性腎病等因素后，CSVD總評分可能與腦出血預后不良相關，在65歲以上的人群中，CSVD評分與不良結局相關。Xu等［14］研究也發現，在原發性腦出血患者中，CSVD評分與功能結局不良相關。這些研究都表明，CSVD的總評分越高，臨床上的不良功能預后發生率更高，與本研究的結論基本是相同的。上述這些研究，多從臨床預后的角度分析二者間的潛在關系，在臨床特征方面，未做過多的論述。本研究發現評分越高的患者，其入院時的NIHSS評分越高，差異具有統計學意義，這與Lioutas等研究結果一致。推測其原因可能為小血管病負荷越高的患者，腦組織潛在的損傷越嚴重、血腦屏障破壞更廣泛，臨床癥狀更嚴重。

腦小血管病的發病機制比較復雜，公認的機制包括長期、慢性腦組織缺血缺氧與低灌注、內皮細胞功能障礙及血腦屏障破壞、組織間液回流障礙、炎癥反應和遺傳因素等。合并白質病變的患者，由于小動脈管壁硬化、血管內皮細胞功能障礙、腦白質結構疏松，腦組織的密度降低，進而導致大腦結構完整性破壞，進而導致血腫的發生和血腫擴大［15，16］。另有研究者推測，有微出血的患者，顱內血管壁更脆弱，易破裂，從而增加血腫發生、擴大的風險［17］。擴大的血管周圍間隙其發生機制推測可能為，因血腦屏障功能障礙、動脈壁硬化或內皮細胞斷開可能導致血管周圍間隙擴大，并可以累及腦內小膠質細胞和血管周圍的巨噬細胞［18］。血管周圍巨噬細胞是位于血管周圍間隙中的常駐腦巨噬細胞的一個特定群體，在與高血壓相關的神經血管性認知障礙中具有致病作用，可生產大量的氧自由基，并且可能導致血腦屏障的破壞［19］。

闡明腦小血管病影像學標志物合并自發性高血壓腦出血的臨床特征、不良預后發生率，能使我們在臨床工作中有針對性關注這一高危群體，做好行之有效的一級預防，盡量避免出血事件的發生，降低死亡率和致殘率，減輕社會和家庭負擔。

本研究的局限性：（1）所入組患者大多經內科治療，涉及外科治療的較少；（2）未對血腫的進展擴大進行分析；（3）本研究為單中心研究、樣本量小，且CVSD總評分4分的患者入組例數少，無法完全避免偏倚。

倫理學聲明：本研究方案經由河北燕達醫院倫理委員會審批（批號：2021-3-025），患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：鄭占軍負責撰寫論文、實驗操作、研究過程的實施、數據收集、統計學分析、繪制圖表、文獻收集；趙性泉負責論文設計、論文修改、擬定寫作思路、指導撰寫文章并最后定稿。