失眠障礙患者慢波睡眠與執(zhí)行功能的相關(guān)性研究

葉圓圓， 李文濤， 陶敏， 田倩， 謝麗， 文艷霞， 冉艷瓊， 蔣曉江

失眠是臨床上普遍存在的疾病之一，約30%～50%的成年人偶爾會(huì)出現(xiàn)失眠，10%左右的成人符合失眠障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。失眠障礙主要表現(xiàn)為入睡困難、睡眠維持困難和/早醒，并伴有白天癥狀（如疲勞、情緒低落、記憶力下降、對(duì)社交活動(dòng)缺乏興趣、工作表現(xiàn)受損和生活質(zhì)量差），每周至少3次，持續(xù)至少3個(gè)月［2］。失眠障礙增加軀體疾病（高血壓、糖尿病等）、精神疾病（焦慮、抑郁等）風(fēng)險(xiǎn)，增加醫(yī)療支出，還與認(rèn)知功能下降有關(guān)［3］。認(rèn)知功能是影響個(gè)體日間功能的重要因素，對(duì)認(rèn)知功能評(píng)價(jià)包括多個(gè)方面，如記憶、注意、執(zhí)行功能等［4］。2019年，Pinkston等［5］納入48個(gè)失眠及認(rèn)知功能的研究進(jìn)行meta分析，結(jié)果提示，失眠與主觀認(rèn)知能力受損、操縱性、工作記憶、復(fù)雜注意、警覺性、情節(jié)記憶和執(zhí)行功能等相關(guān)。執(zhí)行功能是高級(jí)認(rèn)知功能，是指人面對(duì)復(fù)雜的認(rèn)知任務(wù)時(shí)，將不同的認(rèn)知過程協(xié)調(diào)加工、靈活優(yōu)化、整合、協(xié)同操作等，以準(zhǔn)確、高效的方式實(shí)現(xiàn)特定目標(biāo)的一種認(rèn)知能力。執(zhí)行功能，不僅涉及注意、記憶等過程，也涉及操作、計(jì)劃、推理等過程，與個(gè)體工作、適應(yīng)能力等有高度的相關(guān)性［6］。失眠障礙患者執(zhí)行功能的研究結(jié)果不一致的主要原因包括樣本異質(zhì)性（失眠障礙診斷方法不同、合并癥、安眠藥使用等混雜因素）和測(cè)試工具的局限性（采用不敏感的測(cè)量方法來檢測(cè)輕度認(rèn)知功能損害）等［7］。Stroop色詞測(cè)試是研究執(zhí)行功能的經(jīng)典范式，在目前臨床及科研中應(yīng)用廣泛［8］。此外，人們對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)如何影響執(zhí)行功能的各個(gè)方面知之甚少。既往有研究表明，短睡眠時(shí)間與注意力執(zhí)行控制下降相關(guān)［9］。Li等［10］研究結(jié)果顯示，失眠障礙患者慢波睡眠不足與注意力表現(xiàn)缺陷有關(guān)。Wood等［11］對(duì)帕金森病患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，帕金森病患者慢波睡眠降低，認(rèn)知功能較差。本研究通過對(duì)比分析失眠障礙患者與正常睡眠者睡眠結(jié)構(gòu)和執(zhí)行功能等差異及其相關(guān)性，旨在探索失眠障礙患者執(zhí)行功能損害潛在機(jī)制，為今后失眠障礙患者執(zhí)行功能損害的預(yù)防和改善提供一定理論依據(jù)。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

納入2022年3月—2023年12月于重慶西區(qū)醫(yī)院睡眠醫(yī)學(xué)中心門診就診的失眠障礙患者。同期招募的正常睡眠者（主要是陪同就醫(yī)的患者家屬、社區(qū)居民）為對(duì)照組。本研究方案經(jīng)由重慶西區(qū)醫(yī)院醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（批號(hào)：快xqyy-hzxm-202201），患者均簽署知情同意書。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 失眠障礙組：（1）入睡困難、維持睡眠困難（頻繁地覺醒或醒后再入睡困難）和/或早醒，伴隨日間功能障礙（疲勞、情緒低落、記憶力下降、對(duì)社交活動(dòng)缺乏興趣、工作表現(xiàn)受損等），每周至少出現(xiàn)3次，至少持續(xù)6個(gè)月；（2）且上述癥狀不能用另一種睡眠-覺醒障礙（如與呼吸相關(guān)的睡眠障礙、晝夜節(jié)律睡眠-覺醒障礙等）來解釋，且共存的軀體疾病（如疼痛等）不能充分解釋失眠主訴；（3）在研究前同意至少2周不使用鎮(zhèn)靜劑。對(duì)照組：（1）對(duì)他們的睡眠感到滿意；（2）不符合失眠障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）未使用藥物促進(jìn)睡眠。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并或存在阿爾茨海默病、腦卒中、腦外傷史、腦炎、中毒、帕金森病、嚴(yán)重精神疾病等可引起認(rèn)知功能損害的疾病；（2）阻塞性睡眠呼吸暫停、快速眼動(dòng)睡眠期睡眠行為障礙、不寧腿綜合征等其他類型的睡眠障礙；（3）重度抑郁、廣泛性焦慮障礙、雙相情感障礙、躁狂、精神分裂、酒精濫用、藥物濫用等；（4）嚴(yán)重慢性肺部疾病、心功能衰竭、腎功能衰竭、肝功能衰竭、血液疾病、腫瘤、艾滋病等嚴(yán)重內(nèi)科疾病；（5）妊娠、哺乳期婦女、夜間或輪班工作者；（6）不能正常交流者，不能配合完成多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)、神經(jīng)心理量表測(cè)試，受教育程度＜5年；（7）明顯的聽力、視力障礙（包括色盲、色弱）不能完成實(shí)驗(yàn)者。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料問卷 包括研究對(duì)象的姓名、性別、年齡、民族、文化程度、婚姻狀況、職業(yè)、住址、聯(lián)系方式等一般人口學(xué)資料，以及起病形式、病程、家族史、治療情況等。

1.2.2 多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè) 所有受試者都在睡眠實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行一晚的評(píng)估，采用儀器為康迪多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀。在本次評(píng)估中，允許受試者根據(jù)自己的習(xí)慣睡眠時(shí)間自由睡眠，大部分受試者記錄時(shí)間為22∶00-23∶00至06∶00-07∶00。采用16通道儀器對(duì)受試者進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)，包括腦電圖、雙側(cè)眼電圖、肌電圖、心電圖、胸腹運(yùn)動(dòng)、血氧飽和度。所有多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)記錄的睡眠參數(shù)由2名高級(jí)技術(shù)人員根據(jù)美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析，該技術(shù)人員對(duì)受試者診斷情況不知情。從睡眠記錄中評(píng)估睡眠潛伏期、總睡眠時(shí)間、在床時(shí)間和睡眠效率（TST/TIB*100）、快速眼動(dòng)（rapid eyes movement，REM）睡眠和非快速眼動(dòng)（non rapid eyes movement，NREM）睡眠（包括1期、2期、3期）及其百分比，其中NREM 3期為慢波睡眠。

1.2.3 焦慮評(píng)估 采用漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）評(píng)估受試者的焦慮情緒［12］。包括14個(gè)項(xiàng)目，采用0～4分5級(jí)評(píng)分法，總分越高表明焦慮癥狀越重；≥29分為嚴(yán)重焦慮，≥21分且＜29分為明顯焦慮，≥14分且＜21分為焦慮，≥7分且＜14分為可能有焦慮，＜7分為沒有焦慮。

1.2.4 抑郁評(píng)估 采用（Hamilton Depression Scale，HAMD）評(píng)估受試者抑郁狀況，本研究采用17個(gè)版本［13］，包括17個(gè)條目，每個(gè)條目0～4分（或0～2分），評(píng)分越高抑郁越重，≥25分為可能有重度抑郁癥，≥18分且＜25分為可能有中度抑郁，≥8分且＜18分為可能有輕度抑郁，＜8分為沒有抑郁。

1.2.5 執(zhí)行功能評(píng)定 采用Stroop色詞測(cè)驗(yàn)，該測(cè)驗(yàn)是Stroop于1935年開發(fā)，目前已發(fā)展出10多個(gè)版本；本試驗(yàn)采用華山版本［14］。該測(cè)驗(yàn)分為3步：第一步呈現(xiàn)卡片A，包含用黑色墨水印刷的紅、黃、藍(lán)、綠4個(gè)漢字，隨機(jī)選擇并排列成5行，每行10個(gè)項(xiàng)目，共計(jì)50個(gè)。第二步呈現(xiàn)卡片B，包含用紅、黃、藍(lán)或綠墨水印刷的50個(gè)點(diǎn)，參與者盡可能快速準(zhǔn)確地說出顏色。第三步呈現(xiàn)卡片C，包含用4種墨水顏色（紅、黃、藍(lán)、綠）印刷的漢字（紅、黃、藍(lán)、綠）50個(gè)，字意和字的顏色不一致，參與者盡可能快速準(zhǔn)確地說出墨水顏色。記錄卡片A、B、C耗時(shí)時(shí)間及正確數(shù)。Stroop干擾效應(yīng)包括干擾耗時(shí)數(shù)（卡片C的耗時(shí)時(shí)間-卡片B的耗時(shí)時(shí)間）、干擾正確數(shù)（卡片C的正確數(shù)-卡片B的正確數(shù)）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。定量資料，正態(tài)分布，采用（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布，采用中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。采用Pearson或Spearman線性相關(guān)分析評(píng)估受試者睡眠參數(shù)、焦慮抑郁評(píng)分和執(zhí)行功能之間的相關(guān)性。分類變量采用頻率表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

共納入失眠障礙患者51例，對(duì)照組25例；兩組性別、年齡、受教育年限、BMI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見表1）。

表1 失眠障礙組和對(duì)照組一般資料、睡眠參數(shù)及焦慮抑郁評(píng)分比較

2.2 兩組睡眠參數(shù)及焦慮抑郁評(píng)分比較

失眠障礙組HAMA評(píng)分、HAMD評(píng)分、入睡潛伏期、NREM 1期百分比、NREM 2期百分比高于對(duì)照組，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；失眠障礙組總睡眠時(shí)間、睡眠效率、NREM 3期時(shí)間、REM期時(shí)間、NREM 3期百分比低于對(duì)照組，組間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組NREM 1期時(shí)間、NREM 2期時(shí)間、REM期百分比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見表1）。

2.3 兩組執(zhí)行功能比較

失眠障礙組Stroop 色詞測(cè)驗(yàn)C耗時(shí)數(shù)、干擾耗時(shí)數(shù)高于對(duì)照組，組間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組Stroop 色詞測(cè)驗(yàn)A耗時(shí)數(shù)、Stroop 色詞測(cè)驗(yàn)B耗時(shí)數(shù)、Stroop 色詞測(cè)驗(yàn)A正確數(shù)、Stroop 色詞測(cè)驗(yàn)B正確數(shù)、Stroop 色詞測(cè)驗(yàn)C正確數(shù)、Stroop 色詞測(cè)驗(yàn)干擾正確數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見表2）。

表2 失眠障礙組和對(duì)照組執(zhí)行功能比較

2.4 失眠障礙患者執(zhí)行功能的相關(guān)性分析

采用相關(guān)分析，對(duì)失眠障礙患者Stroop C耗時(shí)數(shù)、干擾耗時(shí)數(shù)與HAMA評(píng)分、HAMD評(píng)分及睡眠參數(shù)等進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，失眠障礙組Stroop C耗時(shí)數(shù)及干擾耗時(shí)數(shù)與NREM 3期時(shí)間、NREM 3期百分比呈負(fù)相關(guān)，與NREM 2期時(shí)間、NREM 2期百分比呈正相關(guān)，Stroop C耗時(shí)數(shù)與NREM 1期百分比呈正相關(guān)（P＜0.05）（見表3）。

表3 失眠障礙患者執(zhí)行功能的相關(guān)性分析

3 討論

執(zhí)行功能的評(píng)估在失眠障礙患者臨床診療有著重要價(jià)值，但目前在此領(lǐng)域我們知之甚少［15］。既往研究表明，執(zhí)行功能通常與大腦的前額葉皮質(zhì)有關(guān)［16］。功能代謝研究表明，失眠障礙患者日間額葉血流量降低，前額葉皮質(zhì)的功能連接異常，可能進(jìn)而影響執(zhí)行功能［17］；盡管失眠障礙患者常抱怨反應(yīng)遲鈍、工作時(shí)錯(cuò)誤增加等功能損害，但是否存在確切的執(zhí)行功能損害，其神經(jīng)心理學(xué)證據(jù)仍不充分；此外，關(guān)于失眠障礙患者睡眠結(jié)構(gòu)與執(zhí)行功能關(guān)系的研究仍較少。本研究通過評(píng)估失眠障礙患者與正常睡眠者睡眠結(jié)構(gòu)（入睡潛伏期、總睡眠時(shí)間、睡眠效率、深睡眠時(shí)間及比例等）及執(zhí)行功能等差異及其相關(guān)性，探討失眠障礙患者執(zhí)行功能障礙及其潛在機(jī)制。

本研究結(jié)果顯示，與正常睡眠者相比較，失眠障礙患者HAMA評(píng)分、HAMD評(píng)分高，NREM 1期百分比、NREM 2期百分比高，入睡潛伏期長(zhǎng)，總睡眠時(shí)間短，睡眠效率、NREM 3期時(shí)間、REM期時(shí)間、NREM 3期百分比低，這與既往研究結(jié)果基本一致。Baglioni等［18］納入23個(gè)研究進(jìn)行meta分析，與睡眠正常者（485例）相比較，睡眠障礙患者（582例）慢波睡眠和REM期明顯減少，睡眠效率降低、睡眠潛伏期延長(zhǎng)。大量研究表明，失眠障礙約50%伴焦慮，約30%伴抑郁，且有研究表明，失眠障礙是抑郁癥的預(yù)測(cè)因素［19］。此外，本研究中失眠障礙患者Stroop色詞測(cè)驗(yàn)C耗時(shí)數(shù)、干擾耗時(shí)數(shù)高于正常睡眠者，提示失眠障礙患者執(zhí)行功能較正常睡眠者差。王艷等［20］對(duì)比分析162例失眠障礙及92例正常睡眠者執(zhí)行功能，結(jié)果顯示，失眠障礙患者執(zhí)行功能下降；Zhao等［21］研究表明，失眠障礙患者執(zhí)行功能下降。失眠障礙患者執(zhí)行功能損害可能與額葉-紋狀體環(huán)路等相關(guān)，神經(jīng)影像學(xué)研究顯示，失眠障礙患者前額葉皮質(zhì)體積減小、代謝活性降低［22］；功能磁共振研究顯示，與睡眠正常者相比較，失眠障礙患者默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)皮質(zhì)變薄，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)模式負(fù)激活，執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)激活異常［23］。本研究中，Stroop色詞測(cè)驗(yàn)正確數(shù)及干擾正確數(shù)無明顯差異，可能原因?yàn)椋狙芯课磳?duì)患者測(cè)試時(shí)間進(jìn)行限定，受試者通過延長(zhǎng)時(shí)間來降低錯(cuò)誤數(shù)。Xu等［24］對(duì)15例睡眠障礙患者及16例睡眠正常者進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，兩組Stroop色詞測(cè)驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。失眠障礙對(duì)執(zhí)行功能影響結(jié)果存在差異，原因可能是樣本量大小不一致、納入研究受試者年齡差異、合并癥、藥物使用、執(zhí)行功能測(cè)試工具等混雜影響。

本研究中失眠障礙患者執(zhí)行功能下降與慢波睡眠減少相關(guān)。盡管之前關(guān)于慢波睡眠與日間功能之間關(guān)系的研究得出了不一致的結(jié)果，但是，諸多研究表明，慢波睡眠對(duì)神經(jīng)認(rèn)知功能起著恢復(fù)作用，慢波睡眠減少，持續(xù)注意力、工作記憶等下降［25］。Himali等［26］一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)17年的隊(duì)列研究表明，每年慢波睡眠每減少1%，患全因癡呆的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加27%，患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)增加32%。

Walsh等［27］研究顯示，失眠障礙患者采用藥物噻加賓治療后，患者執(zhí)行功能改善。但Edinger等［28］研究沒有發(fā)現(xiàn)慢波睡眠和中年失眠障礙患者的神經(jīng)認(rèn)知功能之間有明確的聯(lián)系。Perrier等［29］對(duì)21例失眠障礙患者和16例正常睡眠者進(jìn)行注意力網(wǎng)絡(luò)任務(wù)測(cè)試發(fā)現(xiàn)，失眠障礙患者注意力執(zhí)行控制不良，且執(zhí)行控制能力越差，慢波睡眠比例越低。

綜上所述，我們研究結(jié)果表明，失眠障礙患者存在入睡潛伏期長(zhǎng)、總睡眠時(shí)間短、睡眠效率低、深睡眠減少，執(zhí)行功能下降；且慢波睡眠減少可能是執(zhí)行功能下降的潛在機(jī)制。在今后的研究中，延長(zhǎng)失眠障礙患者慢波睡眠時(shí)間、提高慢波睡眠比例，可能是失眠障礙患者改善執(zhí)行功能的重要靶點(diǎn)。

倫理學(xué)聲明：本研究方案經(jīng)由重慶西區(qū)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（批號(hào)：快xqyy-hzxm-202201），患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：葉圓圓負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析、繪制圖表、撰寫論文；陶敏、田倩、謝麗、文艷霞、冉艷瓊負(fù)責(zé)實(shí)驗(yàn)操作、研究過程的實(shí)施、數(shù)據(jù)收集；李文濤負(fù)責(zé)文獻(xiàn)收集、擬定寫作思路；蔣曉江負(fù)責(zé)論文設(shè)計(jì)、論文修改、指導(dǎo)撰寫論文并最后定稿。