圍絕經(jīng)期女性客觀睡眠參數(shù)的變化：基于PSG的思考

龔紫薇， 鄧麗影， 王曄，2

在圍絕經(jīng)期，由于卵巢的活動(dòng)逐漸發(fā)生變化以及下丘腦-垂體-卵巢軸功能的生理性惡化，女性可能會(huì)出現(xiàn)很多癥狀［1］，而大部分癥狀本質(zhì)上主要是神經(jīng)系統(tǒng)的［2］，如睡眠障礙、記憶力下降、焦慮抑郁等。睡眠障礙是圍絕經(jīng)期最常見的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀之一，不僅對(duì)圍絕經(jīng)期女性的生活質(zhì)量、生產(chǎn)力和身體健康產(chǎn)生重大影響［1］，也被認(rèn)為是心血管疾病、糖尿病、肥胖癥、癌癥和神經(jīng)行為功能障礙的危險(xiǎn)因素之一［3］。盡管在絕經(jīng)過渡期自我報(bào)告的睡眠質(zhì)量下降的證據(jù)很充分，但多導(dǎo)睡眠圖（polysomnography，PSG）研究卻出現(xiàn)相互矛盾的結(jié)果且數(shù)據(jù)十分有限［4，5］。因此，了解并分析此階段女性PSG各項(xiàng)參數(shù)特點(diǎn)及客觀睡眠數(shù)據(jù)是很有必要的，這也是探討女性睡眠障礙發(fā)生的潛在機(jī)制以及確定新的治療靶點(diǎn)的第一步。

1 資料和方法

本研究得到了南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院人類研究倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，程序符合國(guó)家健康和醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)的倫理標(biāo)準(zhǔn)。

1.1 研究對(duì)象 回顧性研究2018年1月1日—2023年7月30日期間因睡眠相關(guān)異常癥狀至南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院就診的女性患者，納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）年齡在35～65歲之間的女性；（2）在我院睡眠中心完成視頻多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)；（3）總睡眠時(shí)間超過4 h。排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）患有導(dǎo)致失眠的嚴(yán)重或不穩(wěn)定的疾病或嚴(yán)重的精神疾病；（2）手術(shù)絕經(jīng)；（3）使用中樞活性藥物或全身性激素。每位患者需收集年齡、體重指數(shù)、煙酒史、既往病史、藥物服用史及視頻多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)的各項(xiàng)指標(biāo)。

1.2 視頻多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè) 所有的PSG監(jiān)測(cè)都在南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院睡眠中心完成，依從參與者的正常睡覺時(shí)間，所有患者均已完善過夜視頻多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)，包括腦電圖、眼電圖、頦下肌電和脛骨肌電圖、心電圖；使用脈搏血氧計(jì)監(jiān)測(cè)氧飽和度，使用鼻氣流、熱敏監(jiān)測(cè)呼吸。呼吸感應(yīng)容積描記儀被用來監(jiān)測(cè)胸腹運(yùn)動(dòng)評(píng)估呼吸努力度，同時(shí)監(jiān)測(cè)鼾聲及體位。所有的PSG都由注冊(cè)和訓(xùn)練的PSG技術(shù)人員進(jìn)行視覺評(píng)分。根據(jù)美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)（AASM）睡眠及相關(guān)事件評(píng)分手冊(cè)（Manual for Scoring Sleep and Associated Events）制定的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)腦電圖覺醒和腿部運(yùn)動(dòng)進(jìn)行評(píng)分，根據(jù)AASM手冊(cè)推薦的成人呼吸規(guī)則對(duì)呼吸暫停進(jìn)行評(píng)分和分類，并根據(jù)替代規(guī)則對(duì)呼吸不足進(jìn)行評(píng)分。

1.3 分組標(biāo)準(zhǔn) 圍絕經(jīng)期的定義是指從連續(xù)2次月經(jīng)周期長(zhǎng)度變化超過7 d開始到末次月經(jīng)結(jié)束后1年，有著相對(duì)較寬的年齡范圍（42～58歲）［6］。本實(shí)驗(yàn)將女性根據(jù)年齡劃分為絕經(jīng)前、圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)后3個(gè)組，分別以45歲和55歲為界限，這是基于McKinlay的證據(jù)，圍絕經(jīng)期開始年齡中位數(shù)為47.5歲，絕經(jīng)的中位年齡為51.3歲［7，8］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，采用單因素ANOVA檢驗(yàn)（方差分析）進(jìn)行初步分析，對(duì)于有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)進(jìn)一步進(jìn)行多重比較；非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，采用多個(gè)獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)進(jìn)行初步分析，對(duì)于有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)進(jìn)一步進(jìn)行多重比較；分類變量比較采卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法進(jìn)行分析。假設(shè)顯著性水平等于0.05，P＜0.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

總共有364例患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)，其中絕經(jīng)前期（35～44歲）71例，圍絕經(jīng)期（45～54歲）149例，絕經(jīng)后期（55～64歲）144例。48例由于無(wú)法耐受而自行中斷檢查或者缺乏夜間血氧相關(guān)指標(biāo)被排除在外，最終余下316例女性（絕經(jīng)前組62例；圍絕經(jīng)期組131例；絕經(jīng)后組123例）可供分析，無(wú)一人報(bào)告有煙酒嗜好，因此默認(rèn)各組煙酒嗜好無(wú)差異。

3組之間體質(zhì)指數(shù)（body mass index,BMI）、總睡眠時(shí)長(zhǎng)、入睡潛伏期、REM期睡眠潛伏期、睡眠效率、入睡后清醒時(shí)間、淺睡眠時(shí)長(zhǎng)、淺睡眠占比、深睡眠時(shí)長(zhǎng)、深睡眠占比之間均無(wú)明顯差別；覺醒次數(shù)、夜間最低血氧飽和度、呼吸暫停低通氣指數(shù)（apneahypopnea index，AHI）差別存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表1）。

表1 各組數(shù)據(jù)比較結(jié)果（±s）

表1 各組數(shù)據(jù)比較結(jié)果（±s）

*P＜0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

研究因素BMI（images/BZ_30_913_1814_938_1857.png±s）總睡眠時(shí)長(zhǎng)（images/BZ_30_913_1814_938_1857.png±s）入睡潛伏期［M（P25，P75）］REM睡眠潛伏期［M（P25，P75）］睡眠效率（images/BZ_30_913_1814_938_1857.png±s）入睡后清醒時(shí)間（images/BZ_30_913_1814_938_1857.png±s）淺睡眠時(shí)長(zhǎng)（images/BZ_30_913_1814_938_1857.png±s，h）淺睡眠占比（images/BZ_30_913_1814_938_1857.png±s，%）深睡眠時(shí)長(zhǎng)（images/BZ_30_913_1814_938_1857.png±s，h）深睡眠占比（images/BZ_30_913_1814_938_1857.png±s，%）覺醒次數(shù)［M（P25，P75）］AHI值夜間最低血氧總研究對(duì)象23.54±4.02 400.86±81.18 14.5（7.5，31.25）139.75（93.5，217.875）72.71±14.36 112.66±61.77 265.78±67.80 67.41±10.8 128.78±49.67 32.94±12.03 15（9，27）2.955（0.96，9.575）88（80，91）絕經(jīng)前組23.15±3.91 417.76±73.92 15.5（7.375，40.125）138（95，182）74.46±11.32 99.51±55.83 271.44±64.17 65.81±9.72 140.04±45.89 34.20±9.74 11（5，23）1.1（0.52，2.89）90（85.75，93）圍絕經(jīng)期組23.74±4，51 397.76±77.09 13.5（7，27）141（98，223）73.00±12.61 114.13±60.88 272.36±69.54 68.42±11.75 125.97±52.21 32.35±14.40 17（10，28）2.74（0.96，9.6）87（79，92）絕經(jīng)后組23.52±3.48 395.62±88.22 15（7.5，32.5）132（87.5，253.5）71.50±17.24 117.77±65.06 255.80±67.53 67.11±10.19 126.09±48.17 32.94±10.16 15（9，25）5.3（1.6，15.06）86（77，91）F值0.451 1.701 0.920 1.870 2.162 1.325 1.995 0.495 H值1.405 0.605 10.003 33.888 13.110 P值0.638 0.184 0.495 0.793 0.399 0.156 0.117 0.270 0.138 0.610 0.007*＜0.001*0.001*

對(duì)覺醒次數(shù)、AHI、夜間最低血氧飽和度進(jìn)一步進(jìn)行多重比較，圍絕經(jīng)期組和絕經(jīng)后組覺醒次數(shù)均較絕經(jīng)前組增加（見圖1）、夜間血氧飽和度更低（見圖2），而這種差異在圍絕經(jīng)期組和絕經(jīng)后組之間并不明顯。而生殖狀態(tài)的改變對(duì)AHI的影響更為顯著，3組之間AHI值均存在差異，且呈增加的趨勢(shì)（見圖3）。

圖1 不同組間夜間覺醒次數(shù)分布

圖2 不同組間夜間最低血氧飽和度分布圖

圖3 不同組間AHI分布圖

3 討論

女性患失眠的風(fēng)險(xiǎn)是男性的1.41倍［4］，這種差異在圍絕經(jīng)期更為顯著，究其原因可能和此階段激素水平的顯著變化有關(guān)，由于排卵開始變得不規(guī)律，在圍絕經(jīng)期早期，雖然月經(jīng)周期在很大程度上得到保留，但促性腺激素和性類固醇激素輸出模式是高度可變的，隨著圍絕經(jīng)期的進(jìn)展，卵泡功能衰竭，月經(jīng)周期消失，雌、孕激素分泌急劇減少［9］。現(xiàn)有的研究認(rèn)為雌激素是一種主調(diào)節(jié)劑，激素水平的變化可能會(huì)改變多個(gè)專門的神經(jīng)回路的功能最終介導(dǎo)圍絕經(jīng)期的一系列變化［2］。然而與之前對(duì)主觀睡眠研究不一致的是，本研究發(fā)現(xiàn)生殖狀態(tài)的改變似乎并不會(huì)影響女性客觀睡眠時(shí)長(zhǎng)和結(jié)構(gòu)，絕經(jīng)前、圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)后3組之間無(wú)論是睡眠效率還是總睡眠時(shí)間以及入睡后清醒時(shí)間上都沒有明顯差異。當(dāng)將整個(gè)睡眠周期劃分為淺睡眠和深睡眠時(shí)，兩種睡眠時(shí)長(zhǎng)和占比也沒有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

有幾個(gè)因素可以解釋不同組之間出現(xiàn)上述結(jié)果的可能原因，一是PSG衍生的睡眠測(cè)量不一定等同于自我報(bào)告的睡眠質(zhì)量評(píng)級(jí)，因?yàn)閲^經(jīng)期時(shí)的心理狀態(tài)、血管舒縮癥狀、慢性疼痛等可能通過影響睡眠評(píng)估過程而不是睡眠本身來影響對(duì)睡眠質(zhì)量判斷［10］。在圍絕經(jīng)期，婦女受到更高水平的抑郁、壓力等情緒困擾，有研究發(fā)現(xiàn)女性圍絕經(jīng)期出現(xiàn)高抑郁癥流行病學(xué)研究中心量表（CES-D）評(píng)分的可能性是絕經(jīng)前的4倍，診斷抑郁癥的可能性高出2.5倍［11］，焦慮癥狀的發(fā)生率從絕經(jīng)前3.1%上升到圍絕經(jīng)期的7.0%［12］，焦慮抑郁的發(fā)生與激素水平的變化密切相關(guān)［13-15］。雌二醇會(huì)調(diào)節(jié)與心境有關(guān)的經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)（5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素）的合成、代謝和受體活性［16］，進(jìn)而影響這個(gè)階段女性的情緒。另一個(gè)可能的原因是我們納入的人群為在睡眠中心完善視頻多導(dǎo)睡眠檢查的人群，診斷為睡眠障礙的比例較普通人群更高，在這種情況下，由生殖狀態(tài)改變引起睡眠改變可能更難以識(shí)別［4］。

本研究還發(fā)現(xiàn)圍絕經(jīng)期與絕經(jīng)后的夜間覺醒次數(shù)都明顯高于絕經(jīng)前，反復(fù)的覺醒導(dǎo)致的睡眠片段化也可能是圍絕經(jīng)期女性抱怨睡眠差的原因，而且這種差異沒有在圍絕經(jīng)期組和絕經(jīng)后組之間觀察到，說明覺醒次數(shù)的增多并不能單純歸納為年齡變化所帶來的睡眠改變，而是可能與圍絕經(jīng)期開始出現(xiàn)的血管舒縮癥狀有關(guān)，血管舒縮癥狀是圍絕經(jīng)期典型的不良反應(yīng)，包括潮熱和盜汗，睡眠中的潮熱會(huì)擾亂睡眠，導(dǎo)致清醒［17］。在潮熱與睡眠的客觀測(cè)量中，報(bào)告了78%的客觀潮熱可觀察到活動(dòng)性喚醒時(shí)間。血管收縮癥狀與圍絕經(jīng)期過度荷爾蒙變化直接密切相關(guān)，與雌激素的下降和尿促卵泡素升高有關(guān)，且對(duì)激素替代治療敏感，雌激素是血管舒縮癥狀的最佳預(yù)測(cè)因子［18］。潮熱背后的機(jī)制涉及雌激素對(duì)控制溫度的神經(jīng)回路的影響，雌激素受體存在于維持溫度和能量穩(wěn)態(tài)的大腦區(qū)域（下丘腦視前區(qū)、下丘腦腹內(nèi)側(cè)核和下丘腦弓狀核），似乎可以調(diào)節(jié)多種相互關(guān)聯(lián)的體溫調(diào)節(jié)成分（包括散熱、產(chǎn)熱和核心體溫），而潮熱通常在核心體溫小幅度升高之前發(fā)生，這與雌激素在體溫調(diào)節(jié)中的關(guān)鍵作用一致［19］。遺憾的是，我們沒有客觀測(cè)量睡眠中潮熱的數(shù)據(jù)，無(wú)法更好地研究潮熱和夜間覺醒的關(guān)系。

我們另一個(gè)有趣的發(fā)現(xiàn)是3組之間的AHI（呼吸暫停低通氣指數(shù)）指數(shù)均存在著明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，隨著女性逐漸過渡到圍絕經(jīng)期及最終絕經(jīng)，AHI指數(shù)是呈上升趨勢(shì)的。而3組之間的BMI值無(wú)明顯差異。AHI大于等于5次/h被認(rèn)為是異常，由于絕經(jīng)狀態(tài)的定義，無(wú)法解決衰老對(duì)AHI值的影響，不能確定AHI值的差異是由于絕經(jīng)還是年齡造成的，于是我們進(jìn)一步對(duì)年齡、BMI、分組與AHI的相關(guān)性進(jìn)行多因素回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在我們的群體中年齡與AHI并沒有相關(guān)性（P=0.541），這進(jìn)一步證實(shí)了AHI的差別是由于絕經(jīng)狀態(tài)引起的，體重指數(shù)和年齡并不能完全解釋3組之間呼吸暫停嚴(yán)重程度的差異。絕經(jīng)后睡眠呼吸暫停的較高患病率可能是由于女性生殖類固醇激素（尤其是黃體酮）的保護(hù)作用喪失以及絕經(jīng)后脂肪分布的變化造成的［10，20］。在我們實(shí)驗(yàn)群體中，3組之間的BMI值并沒有差別，所以我們認(rèn)為是激素對(duì)上呼吸道的保護(hù)作用，而不是脂肪分布的差異導(dǎo)致絕經(jīng)后睡眠呼吸暫停的發(fā)生率升高。

本實(shí)驗(yàn)最嚴(yán)重的局限性在于對(duì)月經(jīng)狀態(tài)的定義，理想情況下，血清性激素水平或者末次月經(jīng)日期對(duì)于確定絕經(jīng)狀態(tài)是必要的，但因?yàn)槲覀儾扇〉氖腔仡櫺缘姆治觯瑹o(wú)法獲得患者的激素水平和精確的末次月經(jīng)日期，所以使用年齡（45歲和55歲）作為絕經(jīng)狀態(tài)的替代標(biāo)志。其界限是基于過往針對(duì)婦女的健康研究及部分研究所確定的。當(dāng)然我們不主張使用年齡作為確定絕經(jīng)狀態(tài)的替代指標(biāo)，但我們認(rèn)為在我們的患者群體中，各組覺醒程度和睡眠呼吸相關(guān)指標(biāo)的差異能夠相對(duì)反應(yīng)絕經(jīng)狀態(tài)造成的差異。

4 結(jié)論

本研究是特征明確的、基于人群PSG的客觀睡眠指標(biāo)的回顧性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)生殖狀態(tài)的改變與客觀測(cè)量的睡眠質(zhì)量下降沒有獨(dú)立的關(guān)聯(lián)，這和之前針對(duì)主觀睡眠質(zhì)量研究結(jié)論并不一致，主客觀睡眠質(zhì)量的矛盾關(guān)聯(lián)強(qiáng)調(diào)了對(duì)睡眠質(zhì)量下降感知的復(fù)雜性及更好理解不同測(cè)量方式所反映睡眠方面的必要性。隨著生殖狀態(tài)改變而改變的夜間覺醒次數(shù)以及睡眠呼吸相關(guān)指標(biāo)暗示了激素含量的變化對(duì)女性神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)雜的影響，后續(xù)需進(jìn)一步探討?yīng)毩⒂诮^經(jīng)期的心理困擾（焦慮、抑郁）和軀體癥狀（如潮熱、骨骼肌肉疼痛）對(duì)女性睡眠的影響，明確激素水平的變化與女性夜間覺醒和睡眠呼吸障礙之間的關(guān)系及其可能的神經(jīng)和分子靶點(diǎn)機(jī)制。

倫理學(xué)聲明：本研究方案經(jīng)由南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，同意免除知情同意書開展本項(xiàng)研究，并在國(guó)家醫(yī)學(xué)研究登記備案信息系統(tǒng)備案。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：龔紫薇負(fù)責(zé)撰寫論文、數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；鄧麗影負(fù)責(zé)論文修改；王曄負(fù)責(zé)擬定寫作思路、指導(dǎo)撰寫論文并最后定稿。