成人日間過度思睡與心血管健康的相關性研究

薛盛文， 程金湘， 劉宇航， 張麗萍， 趙顯超， 王怡， 宿長軍

日間過度思睡（excessive daytime sleepiness，EDS）是指在一日當中需要保持清醒的時間段內無法維持清醒和警覺，出現不能抑制的睡眠需求或者不由自主地進入睡眠里狀態［1］。流行病學資料顯示超1/5的成年人群報告患有EDS［2］。EDS對個體和社會造成嚴重影響，包括職業工作能力的降低、交通事故風險的增加等［3］。此外，EDS還可能與心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的發生和死亡風險、認知功能障礙等風險呈正相關［4，5］。目前已有研究說明EDS與傳統心血管危險因素呈正相關，但各隊列研究結論不一［6］。已報道的美國國家健康與營養調查（National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES）隊列研究說明EDS患者的心血管源性死亡風險和全因死亡風險顯著增加［5］。目前缺乏評估EDS與CVD危險因素、CVD之間的關聯性研究。因此，有必要研究EDS與不良心血管事件的關聯，以明確EDS對心血管健康的影響。

1 材料與方法

1.1 數據來源 本研究數據來自美國NHANES數據庫。該數據庫采用多階段分層抽樣設計，每年調查全國代表性樣本約5 000例［7］。該項目主要包括家庭訪談和健康體檢2部分：家庭訪談采集人口特征、社會經濟、飲食和健康狀況等相關問題；健康體檢包括生理測量、實驗室檢查等內容。該調查項目由美國國家衛生統計中心研究倫理審查委員會審批，每位受試者均簽署知情同意書。本研究所用數據可在官網公開下載（https：//www.cdc.gov/nchs/nhanes/index.htm）［8］。

1.2 研究對象 本研究中我們使用了2005—2008年和 2015—2018年期間4個NHANES研究周期采集的調查數據，共39 722例受試者（見圖1）。研究納入標準為：20歲以上成年受試、主要研究指標完備的受試；排除標準為：參與者自我報告懷孕、參與者自我報告為癌癥患者、DS或者研究相關變量數據缺失的受試。

圖1 研究數據來源和研究對象篩選流程圖

1.3 研究納入變量和定義 本研究提取原始數據有：（1）人口學數據：年齡、性別、種族、受教育程度、婚姻狀況和貧困程度數據；（2）問卷數據：吸煙情況、飲酒情況、睡眠狀況和心血管疾病相關數據；（3）檢查數據：腰圍、體質指數（body mass index，BMI）和血壓數據；（4）實驗室檢查數據：血糖、血脂指標數據。人口學變量和心血管疾病變量及其定義方法按照常用分組原則進行[4,7,9]；變量中睡眠狀況變量具體包括：（1）睡眠問題[10]；（2）睡眠時長；（3）睡眠呼吸暫停[11]。

1.4 統計學分析 使用R軟件中的haven包、tidyverse包、dplyr包等數據包進行數據的讀取，使用gtsummary包進行數據分析建模統計。連續變量采用加權(±s)誤差進行描述；分類變量通過計算未加權頻率和加權百分比進行描述。NHANES中復雜的調查設計因素，包括樣本權重、聚類和分層，都按照其手冊建議考慮在內。使用Logistic回歸方法，分別估計了EDS與心血管疾病危險因素（高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、肥胖）、EDS與心血管疾病（冠狀動脈疾病、充血性心力衰竭和卒中）的關聯。回歸模型1根據年齡、性別、種族、婚姻狀況、受教育程度和貧困程度進行了調整；模型2根據模型1中使用的變量以及吸煙、飲酒、BMI、腰圍、抑郁癥、睡眠時長、睡眠問題、睡眠呼吸暫停疾病、高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、肥胖、心衰、冠狀動脈疾病、卒中等變量進行了調整。

2 結果

2.1 研究對象基本情況 本研究從2005—2008年和2015—2018年期間4個NHANES研究周期中納入了12 786例未加權參與者，對應146 108 123例具有全國代表性的美國成年人。參與者平均年齡為45.1歲（SE：15.8歲），50%的參與者為女性，68%為非西班牙裔白人，11%為非西班牙裔黑人。納入研究參與者的人口統計學特征、心血管疾病危險因素和心血管疾病等變量的分布情況(見表1)。

表1 研究人口學特征和相關變量情況

2.2 EDS與心血管危險因素和心血管疾病關聯性分析 使用Logistic回歸方法估計了EDS與心血管危險因素和心血管疾病的關聯性，首先對各變量進行單因素回歸，篩選重要變量和P值＜0.1變量進入多因素回歸模型（見表2）。分析在調整年齡、性別、種族、婚姻狀況、受教育程度和貧困程度的多變量分析中（模型1），與無DS的個體相比，高頻EDS是高血壓（OR=1.15，95%CI1.11～1.20，P＜0.001）、糖尿病（OR=1.08，95%CI1.05～1.11，P＜0.001）、高膽固醇血癥（OR=1.09，95%CI1.04～1.14，P＜0.001）、肥胖（OR=1.18，95%CI1.12～1.25，P＜0.001）、充血性心力衰竭（OR=1.02，95%CI1.01～1.04，P＜0.001）、冠狀動脈疾病（OR=1.05，95%CI1.03～1.07，P＜0.001）、卒中（OR=1.03，95%CI1.01～1.05，P＜0.001）的獨立危險因素。在進一步調整加入抑郁、共病睡眠和CVD共病等相關變量后（模型2），與無DS的個體相比，高頻EDS是冠狀動脈疾病（OR=1.02，95%CI1.00～1.04，P=0.044）和卒中（OR=1.02，95%CI1.00～1.03，P=0.031）的獨立危險因素，與其余心血管健康變量的關聯無統計學意義（P＞0.05）。

表2 日間思睡程度與心血管風險因素和心血管疾病的Logistic回歸分析結果

3 討論

本研究整合分析了2005—2006年、2007—2008年、2015—2016年、2017—2018年4個研究周期采集的NHANES調查數據，探索了EDS與CVD危險因素和CVD的相關性，結果發現：（1）與無DS相比，高頻EDS患者中年輕參與者、女性、較高的BMI均值、腹型肥胖、吸煙、飲酒、OSA、睡眠時長＜6 h和共病抑郁癥的比例較高，更有可能存在睡眠問題。（2）高頻EDS是冠狀動脈疾病和卒中的獨立危險因素。

我國CKB隊列研究發現，因睡眠不佳而次日頭腦昏沉思睡的參與者CVD發病風險為1.13（95%CI1.09～1.18）[12]。美國曼哈頓北部開展的一項隊列研究納入2 088例中年以上參與者，使用ESS量表對EDS進行評估，平均隨訪5.1年，結果發現，與無日間思睡的患者相比，EDS患者卒中風險顯著增加（HR=3.00，95%CI1.57～5.73），心血管疾病風險顯著增加（HR=2.38，95%CI1.50～3.78）[13]。美國一項隊列研究納入3 874例沒有CVD的參與者，使用ESS量表對EDS進行評估，結果顯示，與無EDS患者相比，EDS參與者CVD風險顯著增加（HR=1.22，95%CI1.01～1.47），冠心病風險顯著增加（HR=1.25，95%CI1.02～1.53），卒中風險相當（HR=1.10，95%CI0.75～1.63）[14]。本研究的結果顯示，與無日間思睡的參與者相比，在調整年齡、性別等人口學變量后，高頻EDS與CVD的危險因素及CVD發生風險之間存在顯著的相關性。進一步納入共病和睡眠相關變量進行綜合分析后，我們發現高頻EDS與肥胖、卒中以及冠心病的發生呈現顯著相關性。與此同時，高頻EDS與高血壓和糖尿病的發生也表現出一定的關聯性，盡管這種關聯并未達到統計學上的顯著水平。值得注意的是，高頻EDS與高膽固醇血癥和心衰的發生并未顯示出明顯的相關性。本研究屬于橫斷面研究，不能確立變量之間的因果關系，只能說明兩者關聯強度。結合先前隊列研究的結果，我們可以推斷，EDS患者的卒中和其他CVD的發生風險相對較高。提示在臨床上遇到EDS患者時，應對其心血管危險因素和潛在心血管事件進行全面的篩查與評估。為了更深入地理解EDS與CVD之間的關系，未來有必要開展更多以EDS為重點的隊列研究。這些研究一方面可以探究EDS患者發生CVD的風險以及治療EDS后CVD危險因素和CVD事件的轉歸情況；另一方面也可以探討在治療和預防CVD的過程中，患者EDS狀況的改善和轉歸情況。通過這樣的研究，有望為EDS和CVD的診療提供更有力的科學依據。

本研究揭示了成人高頻EDS與CVD危險因素及CVD之間存在較高的關聯強度，這一發現提示臨床醫生應對EDS給予足夠的重視。本研究的主要優勢在于利用了具有全國代表性的NHANES數據庫進行全國性隊列研究，研究樣本量大，使得我們的結論具有較好的泛化性。然而，我們也應認識到本研究存在一定的局限性：首先，我們的EDS評價指標是基于自我報告的思睡發生頻率而定的，而目前常用評估EDS程度的主觀量表是艾普沃斯思睡量表（Epworth Sleepiness Scales，ESS），自我評估的思睡頻率可能并不能完全代表EDS程度的真實情況，因此可能存在一定的誤差。其次，盡管我們在調整人口學變量后發現了高頻EDS與心血管健康之間的關聯性，但仍不能完全排除殘留混淆因素的可能性。最后，由于橫斷面研究的局限性，我們無法確定因果關系或關聯的方向性，即不能完全排除CVD的發生導致EDS的可能性。綜上所述，本研究為臨床醫生提供了有關EDS與心血管健康關聯性的重要信息，但仍需在未來的研究中進一步驗證和完善相關結論。

倫理學聲明：本研究使用NHANES數據庫，該調查項目由美國國家衛生統計中心研究倫理審查委員會審批，每位受試者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：程金湘負責擬定寫作思路、修改論文；薛盛文負責撰寫論文；趙顯超、張麗萍、劉宇航、王怡負責提供修改意見；宿長軍負責指導論文并最后定稿。