鍶元素促成骨機制及在口腔再生醫學中的應用研究進展

董昕玥 張曉明 劉 念 馬向瑞

濱州醫學院附屬醫院口腔修復科，山東濱州 256600

△董昕玥，濱州醫學院口腔醫學院2021級口腔修復學專業在讀碩士研究生

△劉念，濱州醫學院口腔醫學院2022級口腔修復學專業在讀碩士研究生

再生醫學的興起使人們開始關注骨修復的潛在治療方法。在口腔中，牙周病、外傷、腫瘤等都會導致不同程度骨質缺損，是當前骨再生技術面臨的最大挑戰[1]。金屬鍶（strontium，Sr）屬元素周期表中第二主族元素，鍶對骨組織具有雙向作用，不僅可以促進成骨細胞的增殖和分化，還可以促進破骨細胞的凋亡，減少骨吸收。鍶作為一種具有良好骨誘導和促血管生成特性的生物活性微量元素，具有良好的安全性與耐受性，已成為骨修復的潛在治療劑[2-3]。

1 鍶的促成骨機制

1.1 細胞外鈣敏感受體（calcium sensing receptor，CaSR）

CaSR屬于G蛋白偶聯受體家族，這種受體能夠維持體內的鈣離子穩態。CaSR與激動劑結合后，細胞復制和基因表達由細胞內多種途徑介導。細胞外鈣與細胞外信號調節激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）信號的激活、蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）信號的傳遞、環氧化物酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）的表達、活化T-細胞核因子（nuclear factor of activated T-cells，NFATc1）信號的傳遞和Wnt信號通路的表達等有關，這些都是細胞復制、分化和生存的關鍵傳導途徑[4]。研究證實，不同于其他二價金屬，Sr2+是一個與Ca2+效力接近的CaSR完全激動劑，鍶通過這一機制發揮其促進成骨的作用，從而強化骨組織[5]。

1.2 鍶對骨細胞的影響

骨骼是一種動態的組織，破骨細胞負責骨吸收，成骨細胞負責新骨形成，兩者處于相對穩定的狀態[6]。

1.2.1 鍶對成骨細胞的影響 成骨細胞來源于骨髓間充質干細胞（bone mesenchymal stem cells，MSCs），是一種具有自我再生及多向分化潛能的間充質細胞，被譽為治療一切人類骨科疾病的理想種子細胞[7]。鍶的成骨作用可以歸納于以下幾個方面：①通過激活RUNT相關轉錄因子2（runt-related transcription factor 2，RUNx2）信號通路，增加關鍵成骨基因表達，進而促進成骨細胞活性；②Wnt是介導細胞內信號傳導的糖蛋白，在成骨細胞功能調節中發揮著重要作用，鍶可以激活Wnt信號通路[8]；③鍶可以促進COX-2的表達。COX-2是經損傷性刺激后產生的能夠促進前列腺素（prostaglandin，PG）合成并參與炎癥反應的誘導酶。相關研究表明，在使用非甾體抗炎藥特別是選擇性COX-2抑制劑可以抑制骨科植入物周圍骨的形成，證實了這種酶對于骨細胞功能的影響[9]；④鍶還可以刺激成骨細胞中Cn-NFATc信號通路，通過激活鈣調神經磷酸酶，作用于NFATc磷酸化[4]。

1.2.2 鍶對破骨細胞的影響 破骨細胞來源于造血干細胞，可吸收骨質，確保骨髓造血干細胞微環境穩態及骨骼的發育重塑[10]。核因子κB受體活化因子配體/骨保護素（receptor activator nuclear factor κB ligand/osteoclastogenesis，RANKL/OPG）比率是調節骨形成和骨吸收的關鍵要素，OPG是RANKL的天然抑制劑，它以高親和力結合RANKL，可以負向調節破骨細胞的形成并預防骨質疏松癥[11]。梁向陽等[12]發現雷尼酸鍶能夠增加OPG的表達，抑制破骨細胞活性，減少因牙周炎導致的牙槽骨吸收，促進骨重建。BONNELYE等[13]發現雷尼酸鍶可以增加成骨細胞標志物的表達以及骨結節的數量，明顯減少成熟破骨細胞數量。

2 鍶的劑量及安全性

目前，對于鍶的合理攝入量并未明確規定，雷尼酸鍶的用量一般為口服2 g/d。鑒于鍶與鈣的特殊關系，在考慮鍶的攝入量時也要視鈣的攝入量而定。當飲食中鈣攝入充足，即使鍶的攝入量在1000 mg/d也不會導致明顯異常[14]；而當飲食中鈣攝入不足，較高量鍶攝入會增加佝僂病發生的風險。PENG等[15]報道國內飲用水中鍶濃度與其相關的健康風險，結果發現，我國不同地區飲用水中鍶濃度存在顯著差異，不同地區不同人群通過飲用水攝入鍶的致癌風險小于1，意味著不會對人體健康造成重大損害。綜上，鍶的合理劑量及安全性還需進一步研究。

3 鍶在口腔再生醫學領域的相關應用研究進展

在口腔領域中，骨質疏松癥等全身骨骼疾病會影響頜骨密度的發現也時有報道，AGHALOO等[16]發現整個機體在骨質疏松癥時會影響接受種植修復患者的成功率。隨著金屬基生物材料的興起，發現將鍶摻雜到生物陶瓷、生物玻璃、金屬-有機骨架-水凝膠系統中，并摻雜其他藥物及生長因子，可以強化其治療效果。

3.1 鍶在種植體材料領域的研究進展

3.1.1 鍶改良種植體的應用研究進展 骨結合即種植體-骨界面的正常愈合，是決定種植體長期臨床效果的關鍵因素。ZHOU等[17]研究了鍶改性鈦（Sr-SLA）對衰老MSCs的初始黏附、增殖、細胞內氧化還原狀態的影響，發現Sr-SLA能夠顯著增強骨結合，抑制骨髓脂肪組織形成。LU等[18]制備了Sr-SLA涂層并使Sr2+在低于細胞毒性濃度的情況下持續釋放，證明了該植入物能夠改善骨結合，肯定了其對快速血管化骨結合的治療潛力。WU等[19]將摻鍶涂層植入物植入兔脛骨近端和股骨髁后觀察發現，具有鍶涂層的植入物在早期愈合階段的新骨形成和骨結合方面更具優勢。WANG等[20]制備了一種長期釋放鍶離子的植入系統，研究發現鍶納米涂層增加了表面粗糙度和親水性，顯著促進了正常和骨質疏松癥大鼠模型中的骨結合。

3.1.2 鍶與其他材料共摻雜涂層的應用研究進展 ZHANG等[21]將鍶和銀同時摻入多孔TiO2涂層中，該材料對成骨細胞的黏附和增殖表現出良好的細胞相容性，促進了成骨細胞的成骨分化。MASAMOTO等[22]開發了一種基于鈦（Ti）的新型材料，該材料基于堿和熱處理同時釋放鍶離子和銀離子，在體外和體內皮下袋中都有優異的體內骨結合性能，是一種很有前途的口腔植入材料。LAFZI等[23]在納米羥基磷灰石（hydroxyapatite，HA）和銀/鍶涂層鈦板上培養MC3T3-E1細胞，結果發現，將銀和鍶添加到涂覆有納米HA的樣品中，在無毒范圍內增加了銀離子的釋放，并增強了成骨基因的表達。

3.2 鍶在牙周再生領域的應用研究進展

牙周病是一種與齦下生物膜中的致病微生物相關的感染性疾病。理想的恢復牙周組織包括：牙槽骨形成、裸露根面上牙骨質新生以及Sharpey’s纖維在固有牙槽骨和新生牙骨質中的有序排列[24-25]。多項研究發現，鍶作為人體骨骼中一種微量元素，對牙周組織再生有一定潛力[2，4，8]。MARINS等[26]發現雷奈酸鍶可以抑制雌激素缺乏誘導下的骨喪失；無論雌激素是否缺乏，都能在一定程度上增加其骨面積。WEI等[27]用Sr2+和脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）處理人牙周膜細胞（human periodontal ligament cells，hPDLCs），將其作為牙周炎的病理條件，測定分析Sr2+劑量對細胞增殖的影響、促炎細胞因子的基因表達及成骨分化和礦化，結果發現，Sr2+可以減弱LPS刺激的促炎分子表達，并抑制hPDLCs的早期成骨分化。KHASHABA等[28]評估了雷奈酸鍶取代羥基磷灰石作為骨移植材料治療糖尿病患者慢性牙周炎的臨床和影像學效果，證實了其在成骨、提高臨床附著水平和促進缺損填充方面的優勢。WANG等[29]合成了鍶、氟共摻雜的HA納米顆粒，結果發現適量鍶的摻雜賦予HA最佳成骨能力。

4 總結與展望

近年來，隨著對鍶進一步深入了解，發現將鍶元素應用到生物材料中后，材料的各項性能都有所提升。鍶作為一種具有良好骨誘導特性的微量元素，不僅在治療骨質疏松癥等全身骨骼疾病中應用廣泛，而且在促進種植體-骨結合、抑制牙周細胞炎癥反應及牙周組織再生中有著廣闊的應用前景；生物材料中摻入鍶元素后可以顯著提高材料的機械性能、促成骨能力和成血管能力。然而，目前鍶在體內的具體代謝機制及相關研究尚有不足，隨著口腔再生醫學的不斷發展，未來仍需對鍶元素進行更深入的研究，使其更好、更安全有效地發揮功能，為其在口腔再生醫學領域中的臨床應用奠定基礎。