基于功能性近紅外光譜技術的腦卒中患者下肢功能康復研究進展

農禮華,黃國付,葉思靜,楊唐柱

腦卒中是導致患者殘疾和死亡的主要原因[1]。患者因殘疾無法獨立生活,給家庭和社會帶來巨大負擔[2-3]。腦功能檢測技術可監測大腦活動期間的變化,為評估腦卒中康復治療的效果提供幫助[1]。相關的腦功能檢測技術有腦電圖(electroencephalogram,EEG)、功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)、正電子發射型計算機斷層顯像(positron emission computed tomography,PET)、功能性近紅外光譜(functional near-infrared spectroscopy,fNIRS)等[4-5]。其中,EEG具有較高的時間分辨率,但空間分辨率較低,且易受偽跡干擾[5];fMRI設備具有很強空間分辨率,但費用昂貴,不可移動,且使用禁忌證較多[6];PET具有高特異性,但操作復雜并存在輻射性[6]。近年來,fNIRS被應用于人腦的語言映射、神經重癥監護、癲癇等多個研究領域中[7]。本文主要從fNIRS技術的原理特點、在腦卒中后下肢功能恢復研究實驗設計及結果等方面進行綜述,以期為后續相關研究提供參考。

1 fNIRS技術的原理與特點

1.1 fNIRS的基本原理 fNIRS是一種無創性光學成像技術,可以在不受限制的環境中測量皮質血流動力學變化來推斷潛在的大腦神經活動[8-9]。它基于600～900nm的近紅外光傳播和散射到組織中,并被大腦中的氧合血紅蛋白(oxy-hemoglobin,HbO)與脫氧血紅蛋白(deoxyhemoglobin,HbR)吸收,并根據光子的波長顯示特定的吸收光譜[7,10]。fNIRS設備由光源、探測器、檢測組件、數據處理系統等組成,光源通過發光二級管或激光管發射出近紅外光(2個或多個不同波長)照射至大腦,探測器在光散射通過組織后接收光[8]。基于神經血管耦合機制,神經活動的增加會導致大腦氧代謝的增加,在神經元的氧代謝過程中,氧被消耗以產生能量,導致HbO濃度降低,HbR濃度升高,神經活動觸發腦血流動力學的局部變化,導致向激活腦區的血流增強,由于局部供氧大于耗氧,因此在激活的腦區,可觀察到HbO濃度較高,HbR濃度較低[5]。基于修正的比爾-朗伯定律(Modified Beer-Lambert Law)來計算出大腦皮質血紅蛋白濃度相對變化[9]。基于HbO與HbR等指標,fNIRS技術能有效檢測與神經元活動、及血液動力學相關不同大腦區域的功能[8]。

1.2 fNIRS的測量方法 fNIRS主要有3種測量模式:連續波(continuous wave,CW)、時域(time-domain,TD)和頻域(frequency domain,FD)[9]。CW是最常見和最簡單的方法,可利用光源以恒定的頻率和振幅向腦組織發射光來測量HbO和HbR相對濃度的變化[9]。TD可以用短脈沖激光來檢測光子的飛行時間[9],具有精度高、空間分辨率高等優點[11],但受限于系統體積大、成本高[12]。FD可利用穿過組織層的光來測量振幅、平均強度和新興波的相位[9]。CW光源與探測器較多且成本較低,相比于其他兩種測量模式,是目前應用較為廣泛的測量類型[13]。每種類型都有其優缺點,研究人員可根據系統特性來進行實驗設計[9]。fNIRS光源與探測器放置最佳解決方案是使用神經導航辦法,最常見和實用的策略是使用國際EEG10-20(10-10或10-5)系統,并以fMRI的定位點參考來放位置,成人中光源與探測器的最佳距離為3.0cm或4.0cm,短通道約為0.8[14]。

1.3 fNIRS的優點與不足 fNIRS的主要優點是:監測了HbO和HbR的濃度相對變化值,比只測量HbR的fMRI具有優勢[9];高時間分辨率:fNIRS的時間分辨率明顯高于fMRI,并且能夠完成動態實時監控,允許在運動過程中監測大腦的活動[15];安全性高:使用PET測量時需注入放射性示蹤劑限制重復測量次數[16],而fNIRS為大腦皮質非侵入性成像,對人體無副作用[8];便攜式:通常fMRI和PET可為大腦狀態檢查提供良好的空間分辨率,但設備體積大或缺乏流動性,這些評估只能在有限的環境中進行[17]。fNIRS設備體積相對較小并且可移動,無需占用很大的面積,并且采用光纖傳輸[7,8,18],成本較低[19]。fNIRS的不足有:淺層穿透,檢測范圍多局限于大腦皮質,較難測量大腦深層結構[9];信號干擾,深色頭發可能會阻擋光線,會影響進出顱骨的信號強度等[20]。

2 使用fNIRS技術進行下肢康復研究的實驗設計

2.1 腦區選擇 有證據表明,腦卒中后的功能恢復依賴于受損神經元網絡的重組[21]。皮質損傷后的運動恢復在很大程度上是通過行為代償實現的,也有研究者認為在卒中患者中,由于調節脊髓上運動中樞的皮質脊髓運動通路被中斷,鄰近或遠離受損區域的其他皮質可以接管受損區域發揮作用[22]。皮質脊髓束是運動控制的主要系統之一,起源于感覺運動皮質的一部分及其他皮質區,研究者發現有助于恢復卒中上肢運動活動的大腦結構分為3組:初級運動皮層完整病灶周圍區域;緊鄰執行控制結構的同側和對側輔助運動系統;以及對側運動系統[22]。然而,腦卒中后下肢功能重組仍不清楚,步態的精細控制涉及多個腦區,包括感覺運動皮質(sensorimotor cortex,SMC)、輔助運動區(supplementary motor area,SMA)、小腦和腦干等[23]。此外,前運動皮質(premotor cortex,PMC)激活增強可能反映在步態中穩定近端肢體和軀干的需要,因為它參與了對側近端和雙側軸性肌肉組織的控制[24-25]。前額葉皮質(prefrontal cortex,PFC)在使步態適應環境條件變化方面起著至關重要的作用,腦卒中患者前額葉病變時注意力降低[25]。先前一項單光子發射計算機斷層成像技術研究表明,健康受試者步行與雙側SMC、SMA和PMC的激活相關[26]。Miyai等[27]運用fNIRS技術比較健康受試者肢體運動時的腦激活模式,表明步行和單側踝關節背屈也與雙側SMC和SMA的激活相關,這與先前研究結果類似。腦卒中下肢康復相關研究中使用fNIRS技術測量的大腦區域主要是SMC、SMA、PMC、PFC等[19,21,24,25,28-39]。

2.2 系統與參數選擇 腦卒中下肢康復相關研究中所用fNIRS系統型號并不統一,相對使用較多的型號是OMM-2001[21,24,25]、NIRO-200NX[37,40,41]、OXYMON MkII[34,38,42]、BS-3000[43,44]、ISS Imagent[31]等。在這些的研究中,研究人員使用了2～56通道、2～16個光源和2～23個探測器,光源與探測器的距離多為3cm,所用的采樣率為0.76～30Hz。Lim等[19]采用了兩種不同的間距,48個長(3～3.5cm)通道和8個短(0.8cm)分離通道間隔。研究者在數據處理時常選擇HbO均值作為下肢運動任務中皮質激活的標志,因為它在通過fNIRS評估局部腦血流時對運動較敏感[45]。

2.3 范式選擇 腦卒中下肢康復相關研究中大部分采用的是組塊設計,包括休息和任務期。使用的范式有3～8個組塊,包括1～3個運動任務期(20～60s)和1～2個休息期(15～60s)交替進行單任務或雙重任務。這些范式是血氧水平依賴fMRI中常用的組塊時間,并且與產生強大皮質激活圖的周期(15s或30s)相一致[46]。單任務包括行走任務、踝關節背屈任務、騎行任務等。雙重任務是指個體同時執行兩項任務的行為過程,可涉及同時進行的感覺、運動或認知任務,類似于日常生活中的活動,如做飯、購物或邊走邊說話等。何曉闊等[43]還增加采集患者治療前后靜息態。

3 fNIRS技術在下肢康復研究中的應用

fNIRS技術在監測運動功能恢復方面發揮著重要作用,類似于fMRI[34,47]。腦卒中后下肢運動功能障礙包括步態及下肢痙攣等問題,fNIRS具有多種優勢,為持續運動任務過程中動態實時監測提供了巨大的價值。越來越多的證據表明,腦卒中的運動恢復涉及皮質活動的改變[34,47,48]。國內外研究者利用fNIRS技術監測運動任務期間皮質的局部血流動力學變化并對腦卒中患者步態與痙攣恢復的神經機制進行了相關研究。

3.1 步態障礙康復 研究者利用fNIRS技術發現正常步態和偏癱步態之間皮層激活模式的主要差異是不對稱的SMC激活,受損半球比未受損半球的激活少,其他與運動相關的區域激活以及通過治療使不對稱SMC激活得到改善可能在腦卒中后運動功能恢復中發揮重要作用,對研究卒中后的下肢運動系統重組機制有幫助[25,28]。Miyai等[24]應用fNIRS技術觀測了在部分體重支持下執行跑步機步行期間的皮質激活情況,發現增強下肢擺動干預比輔助行走對受損半球激活更大,并證明PMC和SMC激活可能在腦卒中患者步態恢復中發揮重要作用。隨后,他們闡明了步態障礙恢復的更詳細的機制[25],采用類似的研究在對患者進行多學科康復治療2個月前后分別監測步行任務腦激活變化,結果顯示受損傷半球PMC激活的增強和SMC激活的不對稱性改善起著代償作用,提示其可能在運動恢復中發揮作用。隨后他們還將其研究擴展到在部分減重支撐系統支持下,使用fNIRS技術監測腦卒中患者和健康受試者在跑步機上步行期間的皮質激活變化,結果發現SMC的活性與該系統調節步態性能改善之間存在相關性[21]。Lee等[28]研究使用fNIRS技術監測腦卒中患者在可穿戴式髖部輔助機器人輔助下在跑步機上步行時受損半球的SMC激活更高,表現出更對稱的大腦激活模式,有助于步態功能恢復。前額葉也參與了運動控制,Taguchi等[29]通過fNIRS技術監測腦卒中患者在虛擬現實訓練過程中及結束后,在逆向步行任務后立即觀察PFC顯著激活,表明虛擬現實訓練可能誘發了運動錯覺。Lim等[19]通過fNIRS技術監測腦卒中患者在步行任務過程中發現在PFC也存在持續的激活,受損半球顯示出更強的激活,SMC在行走的早期加速階段活躍,后頂葉皮質在后期穩態階段激活且該區域與直立平衡和姿勢控制有關,表明了PFC、SMC和后頂葉皮質在卒中后步態中的重要性。Kim等[30]通過fNIRS技術監測末端執行器機器人輔助步態訓練或部分體重支撐下跑步機步態訓練治療4周前步行任務腦卒中患者大腦變化,結果顯示僅在機器人輔助步態訓練治療后受損半球SMA、SMC、PMC的激活顯著增加,提示機器人輔助可有效改善卒中患者的神經可塑性和臨床結局。一項騎自行車運動的研究也提示卒中后下肢功能重組,Lin等[31]將fNIRS技術監測腦卒中患者在3種騎行任務條件下的皮層情況:有視覺速度反饋的主動騎行,無視覺速度反饋的主動騎行,以及機器驅動下的被動騎行,結果顯示被動騎行和主動騎行對SMC、SMA和PMC產生了相似的皮層激活模式,這表明被動騎行也可能有利于促進卒中后的運動恢復,此外,被動比主動騎行時未受損半球SMC激活的減少,這可能與主動狀態相比肌肉收縮需求減少。然而,功能重組的模式并不統一,可能因每個患者的病變類型或癥狀而異,Mihara等[32]使用fNIRS技術監測伴有共濟失調的腦卒中患者和健康受試者在跑步機上步行任務下的大腦變化,結果顯示患者在整個步行階段PFC表現出持續激活,而健康受試者在加速階段激活在穩定階段減弱。在慢性退行性共濟失調患者中也發現了PFC激活的增加,Caliandro等[33]使用fNIRS技術研究報道了PFC的皮質激活與步寬之間的顯著正相關。上述研究表明PFC活性可能與共濟失調步態的代償機制相關。研究人員通過fNIRS技術監測腦卒中患者額外的認知或運動任務來研究復雜行走過程中的腦激活變化,能夠在更接近真實生活條件的情況下評估注意力資源分配對行走影響[34-39]。與簡單步行任務相比,腦卒中患者雙任務步行時需要額外的注意力,可能促進PFC神經元活動[34,36,37,39],也有研究人員持有相反結論,患者雙任務行走時PFC激活沒有變化[35,38]。Hermand等[38]研究顯示腦卒中患者雙任務行走時行走速度顯著降低,步態變異性增加,盡管Mori等[35]也顯示PFC活動無組間變化,但他們發現患者PFC激活越大,步態加速幅度變化越小。相反,Chatterjee等[36]研究表明PFC激活增加與行走速度和步幅的下降相關。Hawkins等[37]完成了一個亞組分析發現下肢運動功能障礙較嚴重的患者PFC激活程度高于較輕患者,這些亞組在步態速度上無差異。Liu等[39]也顯示雙側PMC和未受累的SMA在雙任務行走時激活增加,與行走速度和節奏的降低,步幅增加和步頻不對稱相關。與年輕人相比,卒中組的PFC增加更多[37]。相比之下,與老年人的比較顯示出更大的[37],更少的[35]和類似的PFC激活[34]。基于上述研究可開發并優化運動或認知雙重任務訓練方案,將其運用于腦卒中患者下肢運動功能恢復過程中。

3.2 下肢痙攣康復 此前fMRI研究也報道了痙攣狀態的改善與感覺運動區、頂葉皮質等區域興奮性相關,這有助于進一步研究痙攣的中樞機制[48]。Miyara等[45]通過fNIRS技術研究單次全身振動治療卒中后下肢痙攣患者在治療前后執行踝關節背屈任務期間腦激活情況,結果顯示雙側SMC激活的急性增加,表明該療法可能通過直接降低脊髓運動神經元的興奮性來減輕卒中相關的下肢痙攣,還反映了抑制性回路的增強。

4 小結

綜上所述,大腦皮質在下肢功能康復中具有重要作用,腦卒中下肢功能的恢復與同側、對側半球運動系統的重組過程密切相關。fNIRS技術作為一種無創便捷的神經成像工具,具有在日常生活環境下測量大腦多個皮質區激活而不受繁瑣限制的優勢,已發展為神經科學領域一項極具吸引力的技術。由于這些優勢,fNIRS將是研究動態運動任務的神經機制的合適工具。然而,在使用fNIRS技術研究雙重任務訓練中,大部分研究僅將PFC作為感興趣的區域,在后續研究當中可擴展到多個腦區。同時,需要更多的研究來擴充樣本量也可聯合使用其他腦成像技術進行研究,來確定大腦激活可否成為腦卒中康復過程中有價值的生物標志物或神經可塑性指標。

fNIRS可用于測量下肢康復皮質激活的變化。我們期待更多基于大腦的康復研究,使用定量fNIRS技術進行下肢干預,以獲得有效的治療性康復策略。