雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿對(duì)乙型肝炎肝硬化代償期患者腸道菌群和免疫功能的影響*

李 超，孫艷華△，孫慶賀，王建成，趙 麗

（1. 河北省滄州市人民醫(yī)院，河北滄州 061000； 2. 河北省滄州市第四醫(yī)院，河北滄州 061500）

乙型肝炎（簡(jiǎn)稱乙肝）患者常有免疫功能異常，機(jī)體無(wú)法有效抑制或清除病毒，造成肝細(xì)胞慢性炎性損傷，最終發(fā)展為肝硬化［1］。乙肝肝硬化處于乙肝病毒感染晚期，患者可伴有感染、消化道出血等并發(fā)癥，還可因急性腎功能衰竭而死亡，代償期乙肝肝硬化患者5年生存率僅14%～35%［2-4］。也常發(fā)生腸道微生態(tài)平衡紊亂和內(nèi)毒素血癥，引發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，可能導(dǎo)致肝功能持續(xù)損害，病情加重。目前，臨床通常采用保肝治療、抗病毒治療等方案治療乙肝肝硬化，但難以控制病情進(jìn)展［5］。雙歧桿菌三聯(lián)活菌可改善腸道功能，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡，提高機(jī)體免疫功能，糾正內(nèi)毒素血癥，減少機(jī)體炎性細(xì)胞因子入血［6］。多烯磷脂酰膽堿可修復(fù)、保護(hù)肝細(xì)胞，促進(jìn)受損細(xì)胞再生，有效調(diào)節(jié)肝臟的能量代謝及平衡［7］。基于此，本研究中探討了雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療乙肝肝硬化代償期的臨床療效，以及對(duì)患者腸道菌群、免疫功能及血清層粘連蛋白（LN）水平的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年更新版）》［8］、《肝硬化診治指南》［9］相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；肝硬化代償期；年齡≥18歲；1年內(nèi)未接受過(guò)免疫調(diào)節(jié)劑、抗病毒藥或微生態(tài)制劑等治療；自愿參與本研究。本研究經(jīng)滄州市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批（倫理批件號(hào)：202005103），患者及其家屬均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他類型肝炎病毒感染；伴心、肺、腎等重要臟器功能不全；合并其他肝病，如酒精性肝損害、自身免疫性肝病、藥物性肝損傷、代謝性肝病；對(duì)本研究擬用藥物過(guò)敏；不配合治療。

病例選擇與分組：選取滄州市人民醫(yī)院2020年8月至2022年8月收治的乙肝肝硬化代償期患者102例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各51例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=51）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n = 51）

1.2 方法

兩組患者均予降門脈壓等常規(guī)治療，并對(duì)合并癥及時(shí)進(jìn)行對(duì)癥治療，并予多烯磷脂酰膽堿注射液（成都天臺(tái)山制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20057684，規(guī)格為每支5 mL∶232.5 mg）10 mL，加入5%葡萄糖注射液250 mL稀釋后靜脈滴注，每日1 次。觀察組患者加服雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊（上海上藥信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S10950032，規(guī)格為每粒0.21 g），每次3 粒，每日2 次。兩組患者均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：1）肝功能指標(biāo)。采集患者治療前后的空腹靜脈血各10 mL，離心，取血清3 mL，使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)總膽紅素（TBiL）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和LN 水平。2）腸道菌群計(jì)數(shù)。采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)分析儀檢測(cè)患者腸道菌群水平［以每克糞便樣本中計(jì)算所得細(xì)菌基因拷貝數(shù)的對(duì)數(shù)（lg）值計(jì)］。3）免疫功能指標(biāo)。取上述血清5 mL，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)患者T 淋巴細(xì)胞亞群CD4+和CD8+水平，并計(jì)算CD4+/CD8+。

療效判定［10］：顯效，臨床癥狀及體征（黃疸、腹脹、乏力、腹水等）明顯改善，肝功能相關(guān)指標(biāo)降幅＞50%；有效，臨床癥狀及體征明顯改善，肝功能相關(guān)指標(biāo)降幅為25%～50%；無(wú)效，臨床癥狀及體征無(wú)明顯改善，肝功能相關(guān)指標(biāo)降幅＜25%。總有效=顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表5。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=51］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n = 51］

表3 兩組患者肝功能指標(biāo)比較（±s，n=51）Tab.3 Comparison of liver function - related indexes between the two groups（X ± s，n = 51）

表3 兩組患者肝功能指標(biāo)比較（±s，n=51）Tab.3 Comparison of liver function - related indexes between the two groups（X ± s，n = 51）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。表4至表5同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜0.05（for Tab.3 - 5）.

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表4 兩組患者腸道菌群計(jì)數(shù)比較（±s，n=51）Tab.4 Comparison of intestinal flora count between the two groups（X ± s，n = 51）

表4 兩組患者腸道菌群計(jì)數(shù)比較（±s，n=51）Tab.4 Comparison of intestinal flora count between the two groups（X ± s，n = 51）

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表5 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較（±s，n=51）Tab.5 Comparison of immune function - related indexes between the two groups（X ± s，n = 51）

表5 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較（±s，n=51）Tab.5 Comparison of immune function - related indexes between the two groups（X ± s，n = 51）

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3 討論

乙肝肝硬化為終末期肝病，患者肝細(xì)胞損傷后，在炎性反應(yīng)的持續(xù)刺激下，纖維結(jié)締組織異常增生，以膠原蛋白為主的細(xì)胞外基質(zhì)在肝臟內(nèi)合成分泌增加，且降解速率相對(duì)較慢，于肝內(nèi)竇周圍間隙積聚，最終導(dǎo)致肝臟纖維化［11］。同時(shí)肝臟發(fā)生病變，影響膽汁分泌，腸道血供減少，腸道蠕動(dòng)減弱，腸道黏膜被破壞，進(jìn)而影響腸道菌群平衡，導(dǎo)致其釋放大量?jī)?nèi)毒素，使腸道穩(wěn)態(tài)失調(diào)，造成肝臟遭受內(nèi)毒素攻擊，形成惡性循環(huán)，加重病情。因此，防治肝病過(guò)程中恢復(fù)腸道穩(wěn)態(tài)具有重要意義［12-14］。

目前，臨床治療乙肝肝硬化主要以保肝、抗病毒為主。臨床常用多烯磷脂酰膽堿作為輔助治療藥物，其主要成分為二亞酰磷脂膽堿，可恢復(fù)受損肝細(xì)胞膜，提高機(jī)體內(nèi)源性磷脂，補(bǔ)充其所需物質(zhì)，還可增強(qiáng)膜的流動(dòng)性和穩(wěn)定性，調(diào)節(jié)膜活性，維持肝臟正常的膜功能［15］。雙歧桿菌三聯(lián)活菌可用于改善肝硬化患者的腸道微生態(tài)，其主要包括長(zhǎng)型雙歧桿菌、糞腸球菌和嗜酸乳桿菌，能有效調(diào)節(jié)腸道環(huán)境，抑制腸道吸收，改善機(jī)體免疫功能，最終達(dá)到維持腸道微生態(tài)平衡的目的［16-18］。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組，提示聯(lián)合用藥能進(jìn)一步提高臨床療效。觀察組患者治療后的TBiL，ALT，AST，LN 水平均較對(duì)照組明顯下降，提示聯(lián)合用藥可有效改善患者的肝功能，減輕肝功能損傷程度。觀察組患者的腸球菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌數(shù)量均較對(duì)照組明顯增加，酵母樣真菌數(shù)量較對(duì)照組明顯減少，提示聯(lián)用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊可調(diào)節(jié)機(jī)體腸道穩(wěn)態(tài)，維持腸道菌群平衡。分析原因可能為微生態(tài)制劑中所含益生菌能使腸道滲透性、pH下降，快速清除有毒物質(zhì)，誘導(dǎo)厭氧菌繁殖生長(zhǎng)，進(jìn)而建立生物學(xué)屏障，達(dá)到維持腸道穩(wěn)態(tài)的效果［19-20］。觀察組患者的T 淋巴細(xì)胞亞群CD4+水平及CD4+/ CD8+均較對(duì)照組明顯升高，CD8+細(xì)胞水平明顯降低，提示聯(lián)合用藥可有效提高患者的免疫功能。分析原因可能為雙歧桿菌三聯(lián)活菌能為機(jī)體提供維生素和多種微量元素，促進(jìn)對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收與利用，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，繼而有效針對(duì)病原微生物。本研究結(jié)果與汪永華等［21］的研究結(jié)果一致。不足之處在于，樣本量較小，數(shù)據(jù)不足，長(zhǎng)期療效有待更進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)。

綜上所述，雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療乙肝肝硬化代償期，可有效緩解患者的臨床癥狀，糾正腸道菌群失調(diào)狀態(tài)，改善免疫功能，促進(jìn)肝功能恢復(fù)。