骨髓來源抑制細(xì)胞在創(chuàng)傷后全身炎癥反應(yīng)免疫抑制中作用的研究進(jìn)展

尹璐綺 辛 毅

1.濰坊醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，山東濰坊 261000；2.煙臺毓璜頂醫(yī)院兒童重癥監(jiān)護(hù)室，山東煙臺 264000

全身炎癥反應(yīng)/系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）是宿主在各種應(yīng)激源作用下產(chǎn)生的過度的免疫炎癥反應(yīng)，以高水平的促炎性細(xì)胞因子為特點(diǎn)，導(dǎo)致早期（1 周內(nèi)）的臟器功能損傷；隨之的是宿主代償性抗炎性反應(yīng)綜合征（compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS），以抑制性抗炎性細(xì)胞因子為特點(diǎn)，控制早期的過度炎癥反應(yīng)對組織造成的損傷，但若持續(xù)激活可導(dǎo)致宿主免疫麻痹，是遠(yuǎn)期（2 周后）不良預(yù)后的主要原因[1-3]。在這一級聯(lián)反應(yīng)中，骨髓來源的抑制細(xì)胞（myeloid derived suppressor cells，MDSCs）作為一群異質(zhì)性的免疫活性細(xì)胞發(fā)揮著關(guān)鍵作用[4]。近年來，MDSCs 的性質(zhì)和生物學(xué)作用變得更加清晰，并且參與不同疾病多病理狀態(tài)下的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制[5-6]。多發(fā)創(chuàng)傷作為全球致死、致殘率較高的意外事件，是導(dǎo)致宿主發(fā)生SIRS/CARS 的主要應(yīng)激源，作為CARS 主要效應(yīng)因子的MDSCs 與臨床轉(zhuǎn)歸及預(yù)后有密切聯(lián)系[3]。本文從創(chuàng)傷后免疫炎癥反應(yīng)的不同階段，探討MDSCs介導(dǎo)的免疫抑制機(jī)制的最新研究進(jìn)展。

1 MDSCs 激活及生物作用

MDSCs 是由髓系祖細(xì)胞和未成熟髓系細(xì)胞組成的異質(zhì)群體，其特征是缺乏與完全分化的髓系細(xì)胞相關(guān)的表面標(biāo)志物，但它們在形態(tài)上與粒細(xì)胞和單核細(xì)胞相似[4-6]；另外一小群具有MDSCs 特征的骨髓前體細(xì)胞也已在人類中發(fā)現(xiàn)并命名為“早期MDSCs”，這些細(xì)胞可在感染部位積聚并發(fā)揮廣泛的免疫抑制效應(yīng)[7-9]。近年來眾多的研究表明MDSCs 分化與免疫反應(yīng)的病理性激活有直接相關(guān)性[10-13]。經(jīng)典的MDSCs 激活是對病原體和組織損傷的反應(yīng)，主要通過損傷相關(guān)分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs）、病原體相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）和Toll 樣受體途徑。MDSCs 短暫的骨髓激活可在刺激消除后終止，然后骨髓細(xì)胞恢復(fù)穩(wěn)態(tài)，而若宿主遭受持續(xù)的應(yīng)激刺激則導(dǎo)致MDSCs 病理性激活，進(jìn)而從骨髓中募集、調(diào)節(jié)分化并誘導(dǎo)自身增殖，宿主組織分泌的各種活性分子如前列腺素E2、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6、IL-13 等促炎性細(xì)胞因子會反饋增強(qiáng)這一過程[11]。MDSCs 激活后在SIRS/CARS發(fā)展過程中表現(xiàn)出雙重功能。在早期階段，MDSCs 通過控制過度炎癥，從而保護(hù)宿主避免早期促炎反應(yīng)導(dǎo)致的器官損傷；若炎癥反應(yīng)持續(xù)強(qiáng)化，則會促使MDSCs 更傾向誘發(fā)宿主的慢性危重疾病（chronic critical illness，CCI），持續(xù)性炎癥免疫抑制及分解代謝綜合征（persistent inflammatory immunosuppression and catabolic syndrome，PICS）而變得有害，增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[14-15]。

2 MDSCs 介導(dǎo)的免疫抑制在創(chuàng)傷早期的積極作用

無論是感染或是創(chuàng)傷應(yīng)激誘發(fā)的宿主過度的SIRS 是導(dǎo)致早期器官功能不全甚至死亡的主要原因，作為伴隨的CARS 的主要效應(yīng)因子的MDSCs 則發(fā)揮保護(hù)性抑制作用，限制炎癥反應(yīng)程度、促進(jìn)損傷的組織細(xì)胞修復(fù)[16]。一項(xiàng)局灶性急性腦創(chuàng)傷（traumatic brain injury，TBI）大鼠模型研究表明，MDSCs 可在TBI 發(fā)生后向腦組織浸潤，其作為腦損傷的反應(yīng)因子甚至早于小膠質(zhì)細(xì)胞，在直接抑制神經(jīng)免疫炎癥反應(yīng)的同時(shí)與組織常駐膠質(zhì)細(xì)胞交互作用，共同保護(hù)損傷的腦組織[17]。在鈍性胸外傷模型的研究中顯示，MDSCs 可通過抑制細(xì)胞免疫介導(dǎo)的炎癥損傷和阻止抗原誘導(dǎo)的T 細(xì)胞反應(yīng)保護(hù)肺組織的二次損傷[18]。刀豆凝血素A 誘導(dǎo)的急性肝損傷模型中，亦發(fā)現(xiàn)MDSCs 的早期增殖激活，通過抑制TNF-α、INF-γ 等前炎癥細(xì)胞因子水平和升高IL-10 等抗炎癥因子水平，減輕肝臟損傷和促進(jìn)組織修復(fù)[19]。在動(dòng)物骨折模型和人類骨關(guān)節(jié)損傷研究中均發(fā)現(xiàn)，MDSCs 可抑制活躍的炎性T 細(xì)胞增殖，降低骨關(guān)節(jié)炎癥和增強(qiáng)骨生物學(xué)轉(zhuǎn)化促進(jìn)骨折愈合[20]。Zhang 等[21]研究表明，中藥提取物姜黃素亦是通過促進(jìn)MDSCs 增殖和提高M(jìn)DSCs基因表達(dá)而發(fā)揮動(dòng)物骨折模型骨愈合作用，進(jìn)一步驗(yàn)證了MDSCs 在骨創(chuàng)傷早期的保護(hù)性作用。總之，在創(chuàng)傷早期，宿主繼發(fā)的過度的促炎性反應(yīng)可進(jìn)一步損傷組織器官，處理炎癥和水腫的是防止進(jìn)一步損傷的基礎(chǔ)；MDSCs 的短暫激活可抑制促炎癥反應(yīng)程度和時(shí)限，限制炎癥反應(yīng)對組織的二次損害、促進(jìn)損傷組織修復(fù)，具有積極的生物學(xué)效應(yīng)。

3 MDSCs 介導(dǎo)的免疫抑制在創(chuàng)傷遠(yuǎn)期的宿主免疫麻痹作用

多發(fā)創(chuàng)傷是當(dāng)前全球主要致死性事件之一，盡管部分患者能夠及時(shí)收住重癥監(jiān)護(hù)病房，但晚期死亡率仍非常高，死亡原因多與病程后期免疫麻痹繼發(fā)感染、營養(yǎng)不良等不良事件相關(guān)[22]。在TBI 后免疫麻痹患者中，MDSC 的免疫抑制機(jī)制發(fā)揮重要作用[23]。有研究表明，MDSC 作為急性損傷的免疫抑制效應(yīng)物，腦損傷產(chǎn)生的DAMPs 可促進(jìn)骨髓MDSCs 持續(xù)增殖和釋放，引起T 細(xì)胞無反應(yīng)并觸發(fā)可導(dǎo)致T 細(xì)胞凋亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[24-26]。Cheng 等[27]建立了多發(fā)創(chuàng)傷的大鼠模型，結(jié)果表明多發(fā)創(chuàng)傷遠(yuǎn)期MDSCs 迅速增殖，通過抑制T 細(xì)胞功能而增加實(shí)驗(yàn)動(dòng)物繼發(fā)感染的易感性，是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，而介導(dǎo)這一結(jié)局的機(jī)制是多發(fā)創(chuàng)傷后MDSCs 通過抑制CD4 T 細(xì)胞增殖和降低γ干擾素產(chǎn)生發(fā)揮了抑制T 細(xì)胞的作用。Hofstee 等[28]研究發(fā)現(xiàn)，骨折大鼠模型不愈合時(shí)可繼發(fā)金黃色葡萄球菌感染，感染和預(yù)后不良組動(dòng)物存在循環(huán)持續(xù)的高水平MDSCs，提示MDSCs 介導(dǎo)的免疫抑制直接參與了宿主的免疫麻痹。相似的結(jié)論亦認(rèn)為創(chuàng)傷后持續(xù)1 周以上的高水平MDSCs 和IL-10 是創(chuàng)傷愈合不良的危險(xiǎn)因素[29]。已知燒傷會導(dǎo)致骨髓成分和功能發(fā)生劇烈變化，包括燒傷小鼠脾臟、骨髓和組織內(nèi)的MDSCs 急劇增加[30]。Everett 等[31]研究證實(shí)，L-精氨酸濃度在燒傷后期內(nèi)下降80%，通過L-精氨酸的給藥可以降低感染銅綠假單胞菌的燒傷小鼠的細(xì)菌毒力，敗血癥發(fā)生和死亡率，提示MDSCs 通過則可通過產(chǎn)生高水平的Arg-1 和iNOS 將L-精氨酸分解代謝，導(dǎo)致CD3ζ 鏈的表達(dá)降低，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞增殖能力和細(xì)胞免疫受損。Heim 等[32]的研究表明，MDSCs 可通過分泌IL-10 抑制單核/ 巨噬細(xì)胞內(nèi)IL-1β、TNF-α 等炎癥因子的分泌，阻礙單核/巨噬細(xì)胞對金黃色葡萄球菌的清除，導(dǎo)致感染的持存在。綜上所述，創(chuàng)傷組織損傷遷延不愈及伴隨的高強(qiáng)度促炎癥反應(yīng)可持續(xù)病理性激活MDSCs，使宿主長期處于免疫抑制甚至麻痹狀態(tài)（淋巴細(xì)胞減少，精氨酸酶-1 和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的增加，活性氧的釋放，程序性細(xì)胞死亡受體-1/表達(dá)程序性死亡配體-1 的過度表達(dá)和IL-10 分泌增加等是其免疫抑制的指標(biāo)，進(jìn)而增加膿毒癥、多器官衰竭和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。以上提示MDSCs 的動(dòng)態(tài)監(jiān)測在病情預(yù)后評估和指導(dǎo)抗炎干預(yù)中發(fā)揮關(guān)鍵的作用。

4 結(jié)論和展望

創(chuàng)傷后免疫炎癥反應(yīng)是宿主對創(chuàng)傷應(yīng)激的復(fù)雜的“應(yīng)對反應(yīng)”，目的是清除損傷壞死的組織碎片并修復(fù)組織和恢復(fù)功能，而免疫抑制機(jī)制在保證清除抗原的同時(shí)防止過度反應(yīng)次生的二次組織損傷之間保持平衡中起到關(guān)鍵作用。MDSCs 是一組具有免疫抑制特性的固有免疫細(xì)胞，是組織損傷的早期應(yīng)答者之一，其主要功能是促進(jìn)組織修復(fù)和傷口愈合并阻止不受控制的炎癥和維持免疫穩(wěn)態(tài)[33]。然而，若創(chuàng)傷長期遷延不愈，可導(dǎo)致MDSCs 不斷的病理性激活、持續(xù)發(fā)揮免疫抑制作用，而使宿主進(jìn)入免疫麻痹狀態(tài)，PICS過程中發(fā)現(xiàn)的MDSC 并未降低促炎反應(yīng)而增強(qiáng)了抗炎反應(yīng)，最終導(dǎo)致死亡率增加[34]。因此，對創(chuàng)傷患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)MDSCs 監(jiān)測及實(shí)施干預(yù)可作為評估疾病預(yù)后和治療靶點(diǎn)，具有廣闊的實(shí)用前景。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。