依達(dá)拉奉聯(lián)合甲潑尼龍治療一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病病人的療效及對(duì)血清鈣結(jié)合蛋白S100B、胱天蛋白酶-3水平的影響

劉立杰，王建闊，李亞巍，劉晨慶

作者單位：1保定市第二醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科，河北 保定071000；2保定市第一中心醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科，河北 保定071000

一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病（delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning，DEACMP）［1］持續(xù)進(jìn)展，可致病人遺留嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，包括完全癡呆等，從而給其家庭帶來(lái)極大負(fù)擔(dān)。既往多在應(yīng)用改善腦代謝藥、促微循環(huán)藥等常規(guī)藥物基礎(chǔ)上實(shí)施高壓氧治療，但病人病情改善效果欠佳［2］。近年來(lái)，甲潑尼龍被逐漸用于DEACMP治療中，能夠控制血管內(nèi)皮及腦組織的炎癥損傷［3］。依達(dá)拉奉亦常在DEACMP治療中應(yīng)用。依達(dá)拉奉可通過(guò)調(diào)節(jié)腦微循環(huán)、減少自由基產(chǎn)生等保護(hù)腦細(xì)胞免受損傷。血清鈣結(jié)合蛋白S100B（S100B）、胱天蛋白酶-3（caspase-3）水平和DEACMP病人腦損傷程度密切相關(guān)［4-5］。本研究分析依達(dá)拉奉聯(lián)合甲潑尼龍治療DEACMP的療效及對(duì)血清S100B、caspase-3水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年7月至2022年8月保定市第二醫(yī)院收治的102例DEACMP病人的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《內(nèi)科學(xué)（第6版）》［6］中DEACMP的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②影像學(xué)檢查顯示腦白質(zhì)出現(xiàn)廣泛病變，主要表現(xiàn)為癡呆、運(yùn)動(dòng)異常、靜止性震顫；③病人病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①除一氧化碳中毒以外的其他原因所致的腦病；②存在其他嚴(yán)重疾病；③對(duì)糖皮質(zhì)激素、依達(dá)拉奉等所用藥物過(guò)敏；④深度昏迷；⑤中途更改治療方案。將2019年7月至2021年2月按方便抽樣法隨機(jī)抽取的50例病人設(shè)為激素組，將2021年3月至2022年8月按方便抽樣法隨機(jī)抽取的52例病人設(shè)為聯(lián)合組。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有組間可比性。見(jiàn)表1。

1.2 方法 所有病人入院后均采取胞二磷膽堿保護(hù)腦細(xì)胞、奧拉西坦改善腦代謝及對(duì)癥治療，同時(shí)給予高壓氧，氣壓維持在0.2 Mpa，加壓20 min，壓力穩(wěn)定后戴面罩吸氧0.5 h，休息10 min后再吸氧0.5 h，1次/天，10次為1個(gè)療程，實(shí)施2～3個(gè)療程治療。激素組在此基礎(chǔ)上加用甲潑尼龍（重慶華邦制藥有限公司，批號(hào)20190508）治療，靜脈滴注500毫克·次-1·天-1，連續(xù)用藥3 d后將劑量調(diào)整至250毫克·次-1·天-1，用藥3 d后再調(diào)整至120毫克·次-1·天-1，連續(xù)用藥3 d后停用。聯(lián)合組在激素組基礎(chǔ)上應(yīng)用依達(dá)拉奉（江蘇正大豐海制藥有限公司，批號(hào)20191230）治療，將30 mg該藥加入100 mL 0.9%氯化鈉溶液中行靜滴，0.5 h給藥完成，2次/天，2周為1個(gè)療程，結(jié)合病人病況實(shí)施2～3個(gè)療程治療。

1.3 觀察指標(biāo) （1）認(rèn)知功能：于治療前、治療后1個(gè)月以蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）［7］進(jìn)行評(píng)定。MoCA包括記憶、語(yǔ)言、抽象思維、定向力等在內(nèi)的8個(gè)評(píng)定項(xiàng)目，共計(jì)30分。分值在26分以下表示認(rèn)知障礙，且分值越低，障礙程度越重。（2）癡呆程度：于治療前、治療后1個(gè)月以長(zhǎng)谷川癡呆量表（HDS）［8］進(jìn)行評(píng)定。HDS共計(jì)32.5分，分值越高，癡呆程度越輕。（3）血清學(xué)指標(biāo)：于入院及治療后1個(gè)月次日清晨采集空腹靜脈血5 mL，取血清以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定S100B、caspase-3水平。（4）腦電圖變化：于治療前、治療后1個(gè)月以ZN6A00型16導(dǎo)腦電監(jiān)護(hù)儀檢測(cè)腦電圖，依據(jù)《臨床腦電圖學(xué)》［9］判定腦電圖變化情況；電波節(jié)律呈正弦形α波節(jié)律判定為正常，主要呈低-中幅α波節(jié)律判定為輕度異常，主要呈θ波節(jié)律判定為中度節(jié)律，主要呈δ波與復(fù)合波節(jié)律判定為高度異常。

1.4 療效判定 治療后1個(gè)月判定療效。痊愈：癥狀消失，恢復(fù)正常生活能力，MoCA評(píng)分較治療前提高＞20%；顯效：癥狀及生活能力有明顯改善，MoCA評(píng)分較治療前提高15%～20%；有效：癥狀及生活能力有一定改善，MoCA評(píng)分較治療前提高10%～＜15%；無(wú)效：癥狀及生活能力均未見(jiàn)改善，MoCA評(píng)分較治療前提高＜10%。總有效率=（總例數(shù)-無(wú)效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件分析，年齡、急性期昏迷時(shí)間、假愈期等計(jì)量資料經(jīng)S-W檢驗(yàn)確認(rèn)符合正態(tài)分布，用描述，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；MoCA、HDS評(píng)分、血清S100B、caspase-3水平等計(jì)量資料不符合正態(tài)分布采用中位數(shù)（第25、75百分位數(shù)）、即M（P25，P75）表示，兩組比較采用協(xié)方差分析；性別、總有效率為計(jì)數(shù)資料，用例（%）描述，兩組比較行χ2檢驗(yàn)；整體療效和腦電圖為等級(jí)資料，采用Mann-WhitneyU秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 聯(lián)合組總有效率為92.31%，明顯高于激素組的74.00%（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病（DEACMP）102例療效比較/例（%）

2.2 兩組MoCA、HDS評(píng)分比較 主體間效應(yīng)檢驗(yàn)顯示治療前MoCA、HDS評(píng)分高于治療后1個(gè)月；兩組治療后1個(gè)月MoCA、HDS評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病（DEACMP）102例MoCA、HDS評(píng)分比較/［分，M（P25，P75）］

2.3 兩組血清S100B、caspase-3水平比較 主體間效應(yīng)檢驗(yàn)顯示治療前血清S100B、caspase-3水平低于治療后1個(gè)月，兩組治療后1個(gè)月血清S100B、caspase-3水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病（DEACMP）102例血清S100B、caspase-3水平比較/M（P25，P75）

2.4 兩組腦電圖比較 兩組治療前腦電圖比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后1個(gè)月，聯(lián)合組腦電圖優(yōu)于激素組（P＜0.05），見(jiàn)表5，6。

表5 一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病（DEACMP）102例治療前腦電圖比較/例（%）

表6 一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病（DEACMP）102例治療后1個(gè)月腦電圖比較/例（%）

3 討論

DEACMP為一氧化碳中毒極為嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，有10%～30%病人在一氧化碳中毒后2 d至2個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)DEACMP［10］。多在常規(guī)用藥基礎(chǔ)上應(yīng)用高壓氧對(duì)DEACMP開(kāi)展治療，高壓氧可改善病人缺氧及能量代謝狀況，增加血液含氧量，從而使腦損害減輕。但有相當(dāng)高比例的病人仍存在較重的神經(jīng)缺損后遺癥，如智能障礙等［11］。激素在DEACMP防治中發(fā)揮著重要作用［12］。甲潑尼龍可作用于髓鞘軸突而緩解局部腦組織炎癥，并減輕其水腫，有助于抑制脫髓鞘；可防止神經(jīng)纖維水解產(chǎn)物大量生成；影響花生四烯酸途徑，降低血小板凝集率，減輕腦循環(huán)障礙［13］。且祁永梅［14］研究表明，甲潑尼龍的抗炎、對(duì)血小板的調(diào)節(jié)作用均強(qiáng)于地塞米松等其他激素。自由基參與DEACMP的發(fā)生、進(jìn)展過(guò)程［15］，氧自由基大量產(chǎn)生，和生物膜上的不飽和脂肪酸發(fā)生作用，鈉鉀泵失活，膜通透性異常，可誘導(dǎo)腦細(xì)胞損傷或壞死［16］。依達(dá)拉奉為一種重要的抗氧化劑，可有效保護(hù)DEACMP病人免受自由基損傷［17］。依達(dá)拉奉聯(lián)合甲潑尼龍治療DEACMP的研究較少，故本課題有研究的價(jià)值。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療后總有效率比激素組明顯升高，聯(lián)合組治療后MoCA、HDS評(píng)分及腦電圖的改善效果優(yōu)于激素組，提示采取聯(lián)合組療法更有利于改善病人腦功能，減輕其癡呆程度及認(rèn)知障礙。究其原因，依達(dá)拉奉可實(shí)現(xiàn)對(duì)自由基的有效捕捉，阻斷脂質(zhì)過(guò)氧化，從而減輕腦損傷；此外，該藥還可作用于黃嘌呤氧化酶，使其活性降低，繼而可降低炎癥介質(zhì)的生成量，從而對(duì)腦細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)效應(yīng)［18］。依達(dá)拉奉和甲潑尼龍合用，可協(xié)同抑制腦組織炎癥反應(yīng)及氧化自由基生成，顯著減輕腦細(xì)胞損害，并延緩神經(jīng)細(xì)胞凋亡，從而減輕腦功能障礙。S100B為一種鈣結(jié)合蛋白，當(dāng)中樞神經(jīng)遭受損傷后，其可經(jīng)血腦屏障進(jìn)入血液中；血清S100B水平可反映腦損傷程度。caspase-3為細(xì)胞凋亡過(guò)程中最關(guān)鍵的蛋白酶，可反映細(xì)胞凋亡狀況。周瑞雪［19］研究發(fā)現(xiàn)，caspase-3參與DEACMP病人腦損傷進(jìn)程。在本研究中，聯(lián)合組血清S100B、caspase-3水平的降低均較激素組明顯，血清S100B、caspase-3降低，提示本研究療法可有效下調(diào)病人血清S100B、caspase-3水平，使其腦細(xì)胞損傷和腦細(xì)胞凋亡程度明顯減輕。推測(cè)其原因?yàn)椋佑玫囊肋_(dá)拉奉可降低磷酸二酯酶活性，增強(qiáng)環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷的作用，誘導(dǎo)血管平滑肌松弛。同時(shí)能影響血小板凝集，改善紅細(xì)胞變形性，調(diào)節(jié)微循環(huán)，增加大腦對(duì)葡萄糖的攝取及腦供氧量，最終可使病人血清S100B、caspase-3水平得到改善。李捷等［20］研究亦表明，依達(dá)拉奉對(duì)腦病病人血清Caspase-3等指標(biāo)具有調(diào)節(jié)作用。

綜上所述，依達(dá)拉奉聯(lián)合甲潑尼龍的綜合治療方案對(duì)DEACMP療效優(yōu)于單用甲潑尼龍的綜合治療，可明顯降低病人血清S100B、caspase-3水平，有效改善腦電圖異常，顯著緩解病人的癡呆癥狀及認(rèn)知障礙。本研究觀察指標(biāo)尚不夠全面，如未充分評(píng)估運(yùn)動(dòng)功能、生活能力的改善情況。故后續(xù)將豐富觀察指標(biāo)，以提高研究的深度及可信度。