血清人軟骨糖蛋白-39對慢性阻塞性肺疾病急性加重的診斷價值

姬澤萱，張長洪，馮平，馮改霞，郭志青

作者單位：河北北方學院附屬第一醫院呼吸與危重癥學科，河北 張家口075000

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種以持續氣流受限以及急性加重為主要特征的進行性發展的慢性炎癥性疾病［1］，COPD的急性加重常導致病人住院，不僅增加了病人經濟負擔，還導致病人肺功能急劇下降，影響病人的運動耐力和生活質量。因此，尋找與COPD急性加重相關的并且能夠評估病情，評價治療效果的潛在炎性標志物，對提前干預，預防病情惡化以及指導治療具有重要意義。近年來，慢性阻塞性肺疾病的發病機制成為研究熱點，其中細胞因子和炎癥因子被認為在COPD的進展中起著重要的作用［2-3］。人軟骨糖蛋白-39（YKL-40）由活化的巨噬細胞、中性粒細胞以及軟骨細胞分泌，能夠廣泛與幾丁質結合，被認為是炎癥活動的另一個潛在生物標志物［4］。有研究表明，YKL-40可在慢性炎癥性疾病例如炎性腸病、心血管疾?。?］、終末期腎?。?］、類風濕性關節炎［7］中升高，也有研究顯示，YKL-40對于預測COPD炎癥反應程度及評估疾病預后具有一定的價值［8］。目前對于YKL-40能否監測AECOPD病人的病情變化以及評估AECOPD病人病情嚴重程度的研究較少，因此本研究通過對比血清YKL-40水平在不同AECOPD臨床分級病人的變化，探討其對AECOPD病人的臨床診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究共納入2018年9月至2019年6月于河北北方學院附屬第一醫院住院的AECOPD病人85例（病例組），男52例，女33例，年齡（74.5±10.30）歲，并根據AECOPD的臨床分級［9］將病人分為Ⅰ級24例、Ⅱ級35例、Ⅲ級26例，同時選取同期70例COPD穩定期病人作為照組，其中男48例，女22例，年齡（72.8±10.35）歲，兩組病人在性別、年齡及身體質量指數（BMI）方面差異無統計學意義。所有受試者均簽署了知情同意書。納入標準：納入病人疾病符合AECOPD診治中國專家共識（2017年更新版）［9］。在招募時收集病人的流行病學（年齡、性別、身體質量指數）和臨床數據（血壓、吸煙狀況、家庭氧療、是否有合并癥）。排除標準：①有活動性肺結核、支氣管哮喘、支氣管擴張或囊性纖維化病史的病人；②存在精神異?；蛘J知功能障礙的病人；③合并有癌癥、肝硬化、妊娠、慢性腎功能衰竭、自身免疫系統疾病、阻塞性呼吸暫停綜合征、其他部位感染以及失代償心力衰竭的病人；④4周內接受免疫抑制劑、抗生素、或皮質類固醇治療的病人。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 標本的采集 所有受試者均于入院當天空腹采集靜脈血3～5 mL送檢降鈣素原（PCT）、C-反應蛋白（CRP），同時分別抽取受試者靜脈血5 mL后，2 500 r/min離心10 min，離心半徑10 cm，用吸管分離血清，置于-80 ℃冰箱內保存用于YKL-40的檢測，病人入院后安靜休息15 min后采取橈動脈血標本并送檢，血標本嚴格與空氣隔絕。

1.3 檢測方法 使用酶聯免疫吸附測定（ELISA）檢測受試者血清YKL-40水平，使用免疫熒光法檢測PCT，細胞分析儀檢測CRP。通過肺功能儀測定肺功能指標，包括第1秒用力呼氣量（FEV1）、FEV1占預計值百分比（FEV1/pred）和FEV1/用力肺活量（FVC）值，血氣分析儀測定動脈血氧分壓（PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）。

1.4 觀察指標 比較COPD穩定期和急性加重期YKL-40、PCT、CRP表達水平，觀察YKL-40、PCT、CRP、肺功能、PaO2及PaCO2在不同AECOPD臨床分級中的變化，以及YKL-40與PCT、CRP、肺功能、PaO2及PaCO2的相關性。

1.5 統計學方法 采用SPSS 21.0統計軟件分析數據。計量資料使用，兩組間均數比較使用獨立樣本t檢驗，多組間均數比較使用單因素方差分析（analysis of variance，ANOVA）。使用Pearson直線相關分析分析YKL-40與PCT、CRP、肺功能、PaO2、PaCO2的關系，AECOPD病人病情加重的危險因素分析使用logistic非條件回歸。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組YKL-40、PCT、CRP比較 兩組血清YKL-40、PCT、CRP比較均差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 COPD急性加重85例及COPD穩定期70例YKL-40、PCT、CRP比較/

表1 COPD急性加重85例及COPD穩定期70例YKL-40、PCT、CRP比較/

注：COPD為慢性阻塞性肺疾病，YKL-40血清人軟骨糖蛋白-39，PCT降鈣素原，CRP為C反應蛋白。

CRP/（mg/L）52.91±27.77 99.29±34.98 9.20＜0.001組別對照組病例組t值P值例數70 85 YKL-40/（μg/L）38.69±8.72 58.03±12.78 11.15＜0.001 PCT/（μg/L）3.72±1.79 7.54±2.71 10.51＜0.001

2.2 不同AECOPD臨床分級的YKL-40、PCT、CRP的比較 AECOPDⅠ級、Ⅱ級、Ⅲ級YKL-40、PCT及CRP均數兩兩比較均差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 AECOPD組不同臨床分級血清YKL-40、PCT、CRP水平比較/

表2 AECOPD組不同臨床分級血清YKL-40、PCT、CRP水平比較/

注：AECOPD為慢性阻塞性肺疾病急性加重期，YKL-40為血清人軟骨糖蛋白-39，PCT為降鈣素原，CRP為C反應蛋白。①與Ⅰ級相比，P＜0.05。②與Ⅱ級相比，P＜0.05。

CRP/（mg/L）62.18±21.51 98.02±21.16①135.24±20.23①②75.79＜0.001 AECOPD分級Ⅰ級Ⅱ級Ⅲ級F值P值例數24 35 26 YKL-40/（μg/L）49.23±11.26 56.70±10.38①67.93±10.32①②19.81＜0.001 PCT/（μg/L）4.61±0.97 7.06±1.32①10.88±2.71①②41.74＜0.001

2.3 不同AECOPD臨床分級病人肺功能指標、血氣指標的比較 AECOPDⅠ級、Ⅱ級、Ⅲ級FEV1/FVC、FEV1/pred、PaCO2、PaO2兩兩均數比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 不同AECOPD臨床分級病人肺功能、血氣指標的比較/

表3 不同AECOPD臨床分級病人肺功能、血氣指標的比較/

注：AECOPD為慢性阻塞性肺疾病急性加重，FEV1/FVC為第一秒用力呼氣量占用力肺活量百分率，FEV1/pred為第一秒用力呼氣容積占預計值的百分比，PaCO2為動脈血二氧化碳分壓，PaO2為動脈血氧分壓。①與Ⅰ級相比，P＜0.05。②與Ⅱ級相比，P＜0.05。

PaO2/mmHg 64.25±2.07 54.91±2.99①42.69±3.89①②43.81＜0.001 AECOP分級Ⅰ級Ⅱ級Ⅲ級F值P值例數24 35 26（FEV1/FVC）/%69.96±7.18 52.84±6.96①33.73±5.55①②187.06＜0.001（FEV1/pred）/%65.81±8.55 58.52±5.76①43.52±8.14①②62.26＜0.001 PaCO2/mmHg 42.17±4.66 54.31±1.81①71.00±4.81①②44.31＜0.001

2.4 AECOPD病人血清YKL-40水平與各臨床參數的相關性 Pearson相關分析顯示，AECOPD病人血清YKL-40濃度與血清PCT及CRP濃度及PaCO2呈正相關（r=0.51、0.41、0.52，均P＜0.001），與FEV1/FVC、FEV1/pred及PaO2呈負相關（r=-0.55、-0.52、-0.54，均P＜0.001）。

2.5 AECOPD病人病情急性加重危險因素分析將影響AECOPD病人病情急性加重的危險因素進行logistic非條件回歸分析，結果發現年齡＞60歲，男性，合并肺部感染，存在其他臟器損傷，吸煙以及血清YKL-40濃度升高將影響COPD病人急性加重（P＜0.05），見表4。

表4 AECOPD病人85例病情加重的危險因素的logistic回歸分析

3 討論

COPD是一種累及肺血管、氣道及肺泡壁的炎癥性疾病，人口老齡化、大量吸煙以及空氣污染等原因，導致COPD的發病率正逐年上升，給社會及家庭帶來了沉重的經濟負擔［10］；而COPD的急性加重更容易促進COPD的惡化，導致肺功能急劇惡化，嚴重影響了病人的日常生活，因此及時診斷并干預AECOPD對延長病人的生命及改善病人的生活質量具有重要意義。目前已知的COPD的發病機制包括慢性氣道炎癥反應、自主功能神經失調、氧化應激、營養不良、蛋白酶/抗蛋白酶失衡，其中炎癥細胞的活化以及細胞因子的釋放并且通過多種環節引起氣道慢性炎癥的發生及發展，從而破壞肺實質是導致COPD的重要環節。研究表明，YKL-40水平在健康吸煙者［11］、COPD病人血清中均明顯升高［12］，YKL-40可能與COPD的發生、發展有關，并且可能參與COPD的具體發病機制［13］。但是目前關于血清YKL-40水平對COPD急性加重的診斷價值及指導治療的意義的研究仍較少，本研究通過觀察血清YKL-40水平在不同的AECOPD臨床分級的變化以及YKL-40與相關臨床參數的關系，明確血清YKL-40濃度對AECOPD診斷價值。

在本研究中，AECOPD病人血清PCT、CRP及YKL-40水平均高于穩定組，同時血清PCT、CRP及YKL-40水平在不同AECOPD臨床分級中均有升高，并且兩兩比較差異均具有統計學意義。而PCT、CRP與AECOPD相關性研究廣泛，其對于AECOPD的預測以及其與感染的相關性已經得到學術界的認可。Colak等［14］發現在AECOPD病人的血清中PCT、CRP均高于COPD穩定期以及健康人群，而Moraes等［15］發現血清中PCT、CRP水平在AECOPD時明顯升高，而在穩定期逐漸下降。在本研究中血清YKL-40濃度與PCT、CRP呈正相關，同時在不同AECOPD臨床分級中均有不同程度的升高，表明YKL-40可預測COPD病人的急性加重，并且對于AECOPD嚴重程度有診斷價值，而這一點，也在Gumus等［16］研究中得到證實。

YKL-40主要由活化的巨噬細胞、中性粒細胞、軟骨細胞分泌，在AECOPD病人中，由于炎癥的加重，增加了TNF-α刺激巨噬細胞分泌YKL-40及釋放［17］，同時隨著COPD的發展可出現肺組織纖維化，這主要是由于細胞外基質沉積導致［18］，而有研究證明YKL-40可促進細胞外基質沉積以及組織重塑［5］，以上機制均可能導致AECOPD病人血清中YKL-40濃度升高。

另外在本研究中，AECOPD病人的FEV1/pred、PaO2及PaCO2在不同AECOPD臨床分級中均差異有統計學意義，而血清YKL-40濃度與FEV1/FVC、FEV1/pred、PaO2呈負相關，而與PaCO2呈正相關，而FEV1/FVC、FEV1/pred及PaO2、PaCO2是分別用來評估AECOPD病人肺功能受損程度以及呼吸衰竭嚴重程度的指標，這表明當AECOPD病人炎癥反應加重會導致血清YKL-40水平升高，氣流受限以及呼吸衰竭加重，也提示血清YKL-40濃度可用于AECOPD病人肺功能受損程度以及呼吸困難嚴重程度的評估。同時在AECOPD病人病情急性加重危險因素的logistic回歸分析中顯示年齡＞60歲、男性、伴有肺部感染、合并其他臟器損傷、吸煙以及血清YKL-40水平的升高均提示病人有急性加重的風險，由此可見，血清YKL-40水平對于預測AECPD病人急性加重具有一定的參考意義，同時也需要考慮到其他的干擾因素，比如一些COPD急性加重期常用藥物影響，有研究表明，布地奈德聯合辛伐他汀對COPD大鼠的抗炎作用有協同作用，能夠降低YKL-40的表達水平［19］。

綜上所述，AECOPD病人血清中YKL-40水平高于COPD穩定期病人，并且可隨著的病情加重而進一步升高。血清YKL-40水平對于評估AECOPD病人炎癥程度、肺功能受損程度以及呼吸衰竭的嚴重程度具有診斷意義，對于預測病情的急性加重也有一定的參考價值，值得臨床借鑒。