原發性膽囊癌根治術預后生存影響因素分析

艾爾哈提·胡賽因，趙亮，阿依甫汗·阿汗，亞力坤·賽來

作者單位：新疆醫科大學第一附屬醫院，a全科醫學普通外科，b肝膽包蟲外科，新疆維吾爾自治區 烏魯木齊830054

膽囊癌在消化道的惡性腫瘤中發病率位列第六位［1］。膽囊癌因惡性程度極高、發病隱匿、進展快、預后極差而得名，且5年生存率只有10%～30%［2］，有些報道甚至低于5%。目前根治性切除癌變病灶為改善病人預后最有效的方法，隨著對該疾病認識的加深，肝切除及周圍淋巴結清掃范圍亦逐步擴大。但是膽囊癌發病時因臨床癥狀不明顯，發現時已發展至中晚期，易侵犯周圍肝臟、十二指腸等重要臟器，導致外科手術遠期生存率不樂觀。因此，本研究回顧性分析105例原發性膽囊癌根治術病人臨床及病理資料，借此探討膽囊癌根治性切除病人遠期療效及預后影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集在2013年1月至2021年1月期間就診于新疆醫科大學第一附屬醫院105例實施膽囊癌根治術病人的臨床及病理資料（包括性別、年齡、術前膽紅素水平、兩種轉氨酶水平、腫瘤標記物水平、病理學類型、腫瘤分化程度、術后住院天數、T分期、N分期）。男性50例，女性55例；平均年齡62歲，年齡范圍31～80歲。病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 納入標準和排除標準 納入標準：（1）術后常規病理明確為原發性膽囊癌者；（2）無嚴重心肺疾病及合并其他惡性腫瘤病人；（3）行根治性切手術治療。排除標準：（1）行姑息性治療；（2）診斷不明確；（3）因膽囊癌以外其他原因死亡；（4）病例資料不完整；

1.3 術前影像學檢查及治療方法 術前檢查包括腹部彩色多普勒超聲、腹部增強CT、MRI等；檢驗結果包括CAl99、癌胚抗原、血常規、肝功、凝血功能等。

治療方式：根據術前相關影像及檢驗結果進行分期及手術評估。術中行快速病理學檢查結果進一步評估病人分期。根據不同分期施行相應手術。Tis～Tla期病人行單純膽囊切除術，Tlb～3N0～2M0期病人行膽囊切除術+肝楔形切除術（或肝Ⅳb+Ⅴ段切除）并予以D1或D2淋巴結切除，部分T3N0～2M0期病人行聯合半肝或肝右三葉膽囊癌根治術。D1淋巴結清掃為區域淋巴結清掃，清掃范圍包括肝十二指腸韌帶淋巴結（第12組）；D2淋巴結清掃為擴大淋巴結清掃，清掃范圍包括第12組、肝動脈淋巴結（第8組）及胰頭周圍淋巴結（第13組）。

1.4 隨訪 采用門診或電話方式進行隨訪，了解病人術后治療情況及生存時間，隨訪至2021年2月。總生存時間是根據手術后第1天開始計算至最后一次隨訪時間或死亡時間為準。

1.5 統計學方法 本研究數據采用SPSS 25.0進行統計分析并繪制統計圖，采用壽命表法計算總體中位生存時間和總體生存率；采用Kaplan-Meier法計算各組中位生存時間和生存率，組間比較采用log-rank檢驗，將單因素分析有意義的指標納入到多因素模型進行分析，多因素分析采用Cox回歸（輸入法），P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床表現、病理及輔助檢查情況 105膽囊癌手術病人，其中男性50例、女性55例，年齡范圍31～80歲，意外膽囊癌7例（6%）。臨床癥狀：無癥狀35例，右上腹痛70例，皮膚或鞏膜黃染9例。病理：腺癌92例（其中乳頭狀腺癌2例、絨毛狀腺癌2例），腺鱗癌8例，神經內分泌癌4例，肉瘤樣癌1例；分化程度：高分化27例、中分化44例、低分化34例。輔助檢查：天冬氨酸轉氨酶（AST）升高30例，糖類抗原125（CA125）升高22例，糖類抗原199（CA199）升高57例，丙氨酸轉氨酶（ALT）升高42例，癌胚抗原升高33例。合并膽囊結石48例。

2.2 隨訪情況及生存率 病人中位生存時間為26.49個月，1年、2年、3年累計生存率分別為69.29%、53.50%、39.64%。

2.3 病人預后相關因素的Kaplan-Meier分析 單因素分析結果顯示：年齡、腹痛、分化程度、T期、N期、出血量、總膽紅素、CA199、癌胚抗原等指標是膽囊癌根治術預后危險因素，組間3年生存率差異有統計學意義（P＜0.05），性別、皮膚鞏膜黃染、AST、ALT、CA125及合并膽囊結石不是膽囊癌根治術預后的重要危險因素（P＞0.05），見表1。

表1 實施膽囊癌根治術105例預后相關因素

2.4 病人預后相關因素的多因素Cox回歸分析將年齡、腹痛、分化程度、T分期、N分期、出血量、總膽紅素、CA199、癌胚抗原等單因素分析差異有統計學意義的指標納入到多因素模型，進行Cox回歸分析（輸入法），結果顯示腹痛、分化程度、T分期、N分期等指標與病人預后有關（P＜0.05）。見表2。

表2 病人預后相關因素的多因素Cox回歸分析

3 討論

膽囊癌早期容易出現局部侵襲以及發生淋巴結轉移［3］。可手術治療的首選根治性手術，然而手術切除的預后仍較低，5年生存率為10%～90%，有些報道低于5%，具體取決于腫瘤分級、疾病分期以及是否存在淋巴結轉移等因素［4-5］。本研究105例膽囊癌病人均行膽囊癌根治術，中位生存時間為26.49個月，1～3年累計生存率分別為69.29%、53.50%、39.64%。

就一般情況和臨床表現而言，單因素分析提示年齡與膽囊癌根治術預后相關，主要與老年病人自身生理儲備降低、對手術創傷恢復能力較低等有關。本研究顯示腹痛是影響膽囊癌根治術預后的獨立危險因素之一，合并腹痛的膽囊癌病人3年生存率僅為23.6%。右上腹疼痛或上腹部疼痛是膽囊癌最常見的癥狀（54%～83%），其次是黃疸（10%～46%）、惡心、嘔吐（15%～43%）、食欲減退（4%～41%）和體質量減輕（10%～39%）［6］。引起疼痛原因可能是膽囊肥大或者腫瘤侵犯漿膜層或周圍組織［7］，故出現腹痛時膽囊癌已進展至中晚期而導致預后較差；膽囊癌相關研究中絕大多數人都認為黃疸是影響膽囊癌預后的重要指標［8-9］，提示預后不良，故術前黃疸被認為是根治性切除術的相對禁忌證［10］。也有人認為對于N0期病人，積極手術可能會改善晚期膽囊癌阻塞性黃疸病人的長期生存率［11］。本研究單因素分析結果提示總膽紅素升高與預后不良有關，但多因素分析中并不是獨立危險因素。但臨床黃疸癥狀本研究兩組比較沒有差異，可能收集病例數量少有關；對于分化程度而言，腫瘤分化程度與腫瘤的惡性程度呈負相關。有研究［12-13］報道，高分化腫瘤病人膽囊癌術后5年生存時間明顯優于中低分化者，隨著分化程度降低，生存率呈線性下降。本研究顯示分化程度是影響膽囊癌病人術后影響生存時間的重要因素，低分化病人死亡風險為高分化病人的4.58倍和4.92倍。

多因素Cox回歸分析結果顯示原發腫瘤分期和淋巴結轉移是對影響膽囊癌根治術預后的獨立危險因素。T3期和T4期的病人死亡風險為T1～2期病人的2.94倍和3.37倍。T3期和T4期病人術后中位生存時間只有12個月和8個月。目前對于T4期病人不同研究中生存時間及手術是否獲益之間差異較大。李斌斌等［14］研究結果T4期病人予以擴大根治術，其中位生存時間為9.6個月。Chen等［13］研究表明T4期膽囊癌病人中位生存時間只有2.3個月，通過根治性手術可延長生存時間。Groot、Fong［15］認為T3期病人值得根治性切除，但T4期病人不能從手術切除中受益，應予以姑息治療。對于T4期病人而言為達到R0切除，手術通常需要大范圍肝臟切除、聯合器官切除或胰十二指腸切除（HPD）。但擴大切除和HPD術亦是一把雙刃劍，晚期膽囊癌擴大切除術圍術期病死率和并發癥發生率為12%和58%［16］，而HPD手術圍術期約78.9%的病人均發生不同程度并發癥［17］。故T4期病人外科手術治療前應全面評估、充分準備，以提高生活質量和延長生存時間為主要目的。

單因素以及Cox分析結果顯示：N1期淋巴結轉移的病人死亡風險為無淋巴結轉移病人的4.55倍，有淋巴結發生轉移的病人中位生存時間僅僅為8個月。淋巴結有無轉移以及轉移數量是膽囊癌病人生存率最強預測指標之一［18-19］。淋巴結清掃范圍及數目是手術的關鍵也是爭議點。N1期病人淋巴結清掃可改善生存率［20］。對于N1期病人國內膽囊癌指南推薦應常規切除第13a組淋巴結，根據結果決定進一步清掃范圍。國外部分醫療中心認為對N1和N0期病人均行D2（第12、8、13組或更遠處）淋巴結清掃，即N0期病人行D2淋巴結清掃可改善預后［21］，國內有一項研究也支持此淋巴結清掃范圍［22］。最新AJCC指南中提示，淋巴結評估由原來的位置變更為陽性數目，它指出切除淋巴結數目應≥6.0枚。因此充分評估的前提下，酌情行D2淋巴結清掃，不僅提高N分期的準確性，亦可改善病人預后。

綜上所述，腹痛、中低分化、高T和高N分期是膽囊癌根治術預后的獨立危險因素，本研究對膽囊癌病人評估預后提供一定的臨床依據。外科手術治療前應全面評估，以減少并發癥、提高生存率和優化生活質量為手術目標。但由于本研究樣本量少且為單中心研究，需多中心臨床研究加以驗證。