肝硬化合并肌少癥的影響因素分析

敬進華，孫潔，余虹，蔣奕，竇婧，古再努爾·依力亞爾，孫微，王曉波，徐強，寧忠慧，王曉忠，郭峰

作者單位：1新疆醫(yī)科大學，a第四臨床醫(yī)學院，b護理學院，新疆維吾爾自治區(qū) 烏魯木齊830000；2新疆烏魯木齊市中醫(yī)醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科，新疆維吾爾自治區(qū) 烏魯木齊830000；3南方科技大學醫(yī)院影像科，廣東 深圳518000；4新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院肝病科，新疆維吾爾自治區(qū) 烏魯木齊830000

肌肉減少癥簡稱肌少癥，是一種進行性的全身骨骼肌疾病，與跌倒、骨折、殘疾和死亡等不良后果的可能性增加相關［1］。肝病相關的肌少癥是一種繼發(fā)性肌少癥，在終末期肝病（ESLD）病人中常見。由于ESLD病人食欲下降、蛋白質(zhì)攝入不足、門脈高壓引起的消化不良、蛋白質(zhì)消耗異常和高代謝狀態(tài)，引起骨骼肌消耗加快從而形成肌少癥。多項研究證實，肌少癥是肝病相關中肝癌［2-3］、肝衰竭［4］和肝移植術［5-6］的獨立危險因素。一項中國多中心的研究結(jié)果顯示［7］，肌少癥是肝硬化的常見并發(fā)癥，可用于預測肝硬化相關并發(fā)癥和預后。隨著研究的不斷進展，肝硬化導致的肌少癥也逐漸受到各國學者關注。

肝硬化病人極易出現(xiàn)肌肉減少癥。肌少癥在肝硬化病人中發(fā)病率為30%～70%［8］，明顯高于無肝硬化病人的5.5%～25.7%［9］。研究表明［10］，肌少癥作為肝硬化的常見并發(fā)癥，可增加2倍以上的死亡風險，顯著影響病人的長期預后。一項回顧性研究［11］發(fā)現(xiàn)，肝硬化合并肌少癥病人1、3、5年的病死率分別為14.3%、37.1%、57.6%。既往研究［7，12-13］顯示，性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、血紅蛋白、白蛋白及肝性腦病等均是肝硬化合并肌少癥病人的影響因素。有趣的是，不同研究所得出的結(jié)論不盡相同。目前肌少癥有關的臨床研究多為回顧性研究，同時該領域研究受到樣本量有限、抽樣偏倚，營養(yǎng)篩查評估等指標存在異質(zhì)標準和測量誤差等多種因素的影響。因此，本課題采用前瞻性研究，以第三腰椎（L3）水平骨骼肌指數(shù)為診斷標準，規(guī)范營養(yǎng)風險評估指標，分析肝硬化合并肌少癥的影響因素，為肌少癥的早篩查、早診斷提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究收集2021年6月至2022年5月就診于新疆醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院住院的肝硬化病人215例；同時通過新疆醫(yī)科大學第四臨床醫(yī)學院倫理委員會同意（批號2022XE-GS010），所有檢測和評估均得到病人或其近親屬的知情同意。

1.1.1 納入標準 ①年齡范圍18～80歲；②符合肝硬化診斷標準的住院病人；③病人知情同意該項臨床研究同意并簽字。

1.1.2 排除標準 ①既往有肌少癥病史的病人；②存在因疾病致行動障礙或身體殘疾不能配合完成骨骼肌功能檢測的病人；③既往存在肌肉相關性疾病：如多發(fā)性肌炎、重癥肌無力、橫紋肌溶解等病人；④合并腦血管意外、吉蘭巴雷綜合征、骨折、骨關節(jié)疾病、肌萎縮側(cè)索硬化癥等影響肌肉功能檢測的病人；⑤肝性脊髓病；⑥合并結(jié)核、甲亢、惡性腫瘤、嚴重性腸病等慢性消耗性疾病病人；⑦合并嚴重心、腦、肺、腎、血液系統(tǒng)、結(jié)締組織病等病人；⑧因顯性肝性腦病未完成營養(yǎng)評估；⑨有精神疾病或語言表達及交流障礙的病人。

1.1.3 剔除標準 ①臨床資料不全；②量表填寫不完整；③入組后出現(xiàn)原發(fā)性肝癌或其他惡性腫瘤等消耗性疾病；④CT影像學因圖像質(zhì)量不佳無法標識。

1.2 方法

1.2.1 肌少癥診斷標準 參照《2018歐洲共識：肌少癥的定義和診斷（更新版）》［1］，根據(jù)CT掃描第三腰椎（L3）水平骨骼肌指數(shù)（skeletal muscle index，SMI），以L3-SMI＜50 cm2/m2（男性）或＜39 cm2/m2（女性）為診斷標準［1］。測量工具：采用依萊達臨床影像分析系統(tǒng)（RADinfo SYSTEMS）對病人進行CT平掃并將CT序列圖導出。采用RadiAnt DICOM Viewer處理系統(tǒng)識別CT圖片上每個像素點的密度值，而骨骼肌的密度值用亨氏單位Hu值，定義在-29～+150 Hu區(qū)間。兩名專業(yè)影像學醫(yī)師用手工測繪骨骼肌邊緣從而框定骨骼肌面積，每例均測量3次求平均值后計算L3-SMI。計算方法：骨骼肌的CT密度閾值定位在-29～+150 Hu，采用第三腰椎橫截面進行測量。L3-SMI=［腹直肌（A1+A2）+腹外斜肌+腹內(nèi)斜肌+腹橫肌（B1+B2）+腰大肌（C1+C2）+腰方肌（D1+D2）+豎脊肌（E1+E2）］/身高2（cm2/m2）。

L3-SMI橫截面上肌肉（腰大肌、豎脊肌、腰方肌、腹直肌、腹橫肌、腹外斜肌、腹內(nèi)斜肌）面積之和。測量L3所在橫截面的全部骨骼肌面積（見圖1，2）。

圖1 L3所在橫截面的全部骨骼肌面積：A為男性；B為女性

圖2 肝硬化肌少癥病人的L3-SMI：A為男性；B為女性

1.2.2 一般資料 包括病人年齡、性別、病因及肝硬化相關并發(fā)癥（腹腔積液、胸腔積液、食管靜脈曲張、食管靜脈曲張出血、肝性腦病、自發(fā)性細菌性腹膜炎、其他感染、電解質(zhì)紊亂）。

1.2.3 實驗室血清學指標 入院第二日清晨空腹抽取病人靜脈血檢測；包括血常規(guī)、凝血功能及生化學指標：白細胞計數(shù)（WBC）、紅細胞計數(shù)（RBC）、血紅蛋白（HGB）、血小板計數(shù)（PLT）、中性粒細胞絕對值；凝血酶原時間（PT）、國際標準化值（INR）、纖維蛋白原（FIB）；丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）、間接膽紅素（IBIL）、直接膽紅素（DBIL）、總膽汁酸（TBA）、膽堿酯酶（CHE）、三酰甘油（TG）、血清總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、尿素（BUN）、血清肌酐（Scr）、胱抑素-C（Cys-c）、β2-微球蛋白（β2-MG）、血清葡萄糖（Glu）。

1.2.4 肝功能評分（CTP） A級為5～6分，B級為7～9分，C級為10～15分，具體評分及分級標準見表1。

表1 肝功能評分（CTP）及分級標準

1.2.5 終末期肝病模型（model for end stage disease，MELD）評分［14］MELD評分=9.6×In［肌酐（mg/dL）］+3.8×In［膽紅素（mg/dL）］+11.2×In（INR）+6.4×病因（病因：膽汁性或酒精性0，其他1）。

1.2.6 營養(yǎng)風險篩查表（NRS2002） 該評分包括營養(yǎng)狀態(tài)評分、疾病嚴重程度評分及年齡評分3部分，總分≥3分認為有營養(yǎng)風險。

1.2.7 營養(yǎng)評估 包括優(yōu)勢手握力、4 m步速、小腿圍、三頭肌皮褶厚度（TSF）、上臂圍、上臂肌圍（AMC）、BMI。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料符合正態(tài)分布的以表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；若不符合正態(tài)分布的以中位數(shù)（第25、75百分位數(shù)）、即M（P25，P75）表示，采用Wilcoxon秩和檢驗；計數(shù)資料采用頻數(shù)、率表示，組間比較采用χ2檢驗。將所有的協(xié)變量分別進行單因素分析，將單因素分析差異有統(tǒng)計學意義的變量進行l(wèi)ogistic回歸分析，采用Forward：Wald分析其是否為肝硬化病人合并肌少癥的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 肝硬化合并肌少癥組與非肌少癥組病人基線資料的比較 肌少癥在肝硬化病人中的發(fā)生率為68.3%。在肝硬化合并肌少癥組病人中：肝硬化合并腹腔積液68例（46.3%），合并自發(fā)性細菌性腹膜炎35例（23.8%），合并食管靜脈曲張出血的病人18例（12.2%）。兩組病人在年齡、原發(fā)性膽汁性膽管炎、腹腔積液、食管靜脈曲張出血、自發(fā)性細菌性腹膜炎、MELD低危（≤14分）及MELD高危（＞18分）中均差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），在血清學指標中：紅細胞計數(shù)、血紅蛋白均差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2，3。

表2 肝硬化合并肌少癥組與非肌少癥組病人基線資料的比較

表3 肝硬化肌少癥組和非肌少癥病人血清學指標的比較

2.2 肝硬化合并肌少癥組與非肌少癥組病人營養(yǎng)評估和營養(yǎng)風險的比較 兩組病人在優(yōu)勢手握力、小腿圍、TSF、上臂圍、AMC、BMI比較均差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；使用NRS2002營養(yǎng)風險篩查評估兩組病人的營養(yǎng)狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)評分及營養(yǎng)風險比較均差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），見表4。

表4 肝硬化合并肌少癥組與非肌少癥組病人營養(yǎng)評估和營養(yǎng)風險的比較

2.3 肝硬化合并肌少癥病人的單因素logistic回歸分析 以是否發(fā)生肌少癥為因變量，將年齡、RBC、HGB、優(yōu)勢手握力、小腿圍、TSF、上臂圍、AMC、原發(fā)性膽汁性膽管炎、腹腔積液、食管靜脈曲張出血、自發(fā)性細菌性腹膜炎、營養(yǎng)評分、營養(yǎng)風險、MELD低危（≤14分）及BMI等分別納入到自變量中，進行單因素logistic回歸分析，見表5。

表5 肝硬化合并肌少癥病人的單因素logistic回歸分析

2.4 肝硬化合并肌少癥病人的多因素logistic回歸分析 以是否發(fā)生肌少癥為因變量，將年齡、RBC、HGB、優(yōu)勢手握力、小腿圍、TSF、上臂圍、AMC、原發(fā)性膽汁性膽管炎、腹腔積液、食管靜脈曲張出血、自發(fā)性細菌性腹膜炎、營養(yǎng)評分、營養(yǎng)風險、MELD低危及BMI納入到自變量，進行多因素logistic回歸，結(jié)果顯示：營養(yǎng)評分［OR=1.78，95%CI：（1.28，2.48），P=0.001］和BMI［OR=0.69，95%CI：（0.61，0.77），P＜0.001］是肝硬化病人發(fā)生肌少癥的影響因素，見表6。

表6 肝硬化合并肌少癥病人的多因素logistic回歸分析

3 討論

本研究顯示住院肝硬化合并肌少癥的發(fā)病率為68.3%。既往研究［8］也表明，30%～70%的肝硬化病人罹患肌少癥。本研究發(fā)病率接近既往文獻報道的偏高值，考慮與以下三方面原因有關：①與納入肝硬化病人的嚴重程度相關，CTP分級中B/C級共121例（56.3%），而A級僅94例（43.7%）。②合并肝硬化相關并發(fā)癥的病人肌少癥發(fā)生率明顯較高，其中出現(xiàn)食管靜脈曲張伴出血87例（59.1%），其次是合并腹腔積液68例（46.3%），合并感染43例（29.3%），合并肝性腦病34例（23.1%）。與既往研究［15］相一致的是，肝硬化伴有并發(fā)癥的病人肌少癥患病率明顯高于無并發(fā)癥病人，肌少癥的發(fā)生與肝性腦病、腹水和感染易感性有關。③研究者在進行營養(yǎng)風險評估時發(fā)現(xiàn)，多數(shù)病人對肝病營養(yǎng)支持治療的知識欠缺，并且在膳食搭配中對于熱量和蛋白質(zhì)等營養(yǎng)素攝入不足。

肌少癥是營養(yǎng)不良的重要表現(xiàn)形式，有時可作為營養(yǎng)不良的同義詞［16］。肝硬化病人營養(yǎng)不良的病死率和并發(fā)癥較高［17］。在本研究中具有營養(yǎng)風險的肝硬化病人肌少癥發(fā)生率占47.6%，而多因素logistic回歸分析也顯示營養(yǎng)評分可作為肝硬化肌少癥的影響因素。一項應用NRS2002評估營養(yǎng)風險研究結(jié)果顯示［18］，具有營養(yǎng)風險的肝硬化病人肌少癥發(fā)生率占45.2%，與本研究結(jié)果數(shù)值相近。肝硬化病人營養(yǎng)不良時會增加肌少癥的發(fā)生風險。肖慧娟等［12］認為，有營養(yǎng)風險的肌少癥發(fā)生率明顯高于無營養(yǎng)風險的病人。究其原因，肝臟是營養(yǎng)代謝的中心器官，肝硬化病人營養(yǎng)狀況常常受損，當病人存在營養(yǎng)不良和糖代謝障礙時，作為能量補償機制，機體加速分解脂質(zhì)和蛋白質(zhì)為糖異生提供底物。由于蛋白質(zhì)合成和降解的功能下降，蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡從而導致骨骼肌質(zhì)量減少。當?shù)鞍踪|(zhì)降解途徑的活性超過合成途徑時，會造成肌肉萎縮，從而形成肌少癥［16］。長期補充支鏈氨基酸能夠增加肌肉蛋白的合成，可改善肝硬化病人的肌肉質(zhì)量［19］。目前國內(nèi)外常用的營養(yǎng)篩查方法包括NRS2002、BMI、握力、步速、TSF、上臂圍、AMC、小腿圍、白蛋白、前白蛋白等，然而這些測量方法常受到外周水腫及胸/腹腔積液的影響。一項研究［18］在應用BMI、TSF、AMC、白蛋白、主觀全面評估工具及L3-SMI評估營養(yǎng)狀況時，營養(yǎng)不良檢出率分別為9.4%，50.9%，51.9%，75.5%，36.8%，68.9%。由于營養(yǎng)狀況的評估方式迥異，結(jié)果可能存在較大差異。郭會敏等［20］對331例肝病病人進行營養(yǎng)風險評估，發(fā)現(xiàn)經(jīng)NRS2002評估為有營養(yǎng)風險的肝病病人，臨床預后較差，需要積極進行營養(yǎng)干預。Kyle等［21］對995例病人進行營養(yǎng)篩查，發(fā)現(xiàn)NRS2002相比其他營養(yǎng)評估工具具有更高的敏感度及特異性。在臨床應用中，NRS2002營養(yǎng)風險篩查具有普適性，且客觀性好及易掌握等優(yōu)勢，能更準確地評估肝硬化病人的營養(yǎng)狀況。

BMI可間接反映人體脂肪、肌肉組織及蛋白質(zhì)存儲水平，在營養(yǎng)不良和肌肉質(zhì)量下降時可出現(xiàn)下降，是評價營養(yǎng)狀況的常用指標。研究［22］表明，BMI聯(lián)合測量大腿肌肉厚度是評估肝硬化病人肌肉減少及營養(yǎng)不良的重要方法。本研究發(fā)現(xiàn)，當BMI＜22.91 kg/m2時更容易發(fā)生肌少癥，提示BMI越低則肌少癥的發(fā)生風險越高；因而，較高的BMI可能是肌少癥的保護因素。有研究［12］也認為，低BMI是肝硬化病人發(fā)生肌少癥的影響因素。另一項研究持相反觀點，他們認為［23］肌少癥合并肥胖（BMI≥30 kg/m2）的病人比二者單獨存在的病死率更高。究其原因，脂肪堆積導致大量脂肪因子的生成異常，促炎巨噬細胞和其他免疫細胞的浸潤，導致慢性低水平的炎癥環(huán)境。另外，脂肪組織可能在骨骼肌外堆積，促進一些炎癥因子的分泌釋放，最終導致肌肉功能障礙形成肌少癥。目前國內(nèi)外共識仍使用BMI或體質(zhì)量下降作為營養(yǎng)評估的診斷指標之一，而肝硬化病人常常合并全身水腫、胸/腹腔積液等水鈉潴留，僅憑BMI可能會高估病人的營養(yǎng)狀況。對此，我們可將病人水腫前的基礎體質(zhì)量和水腫消退后的體質(zhì)量作為標準體質(zhì)量，同時聯(lián)合其他血清學指標或影像學檢查提高其評估價值。

綜上所述，我們在對住院肝硬化病人進行肌少癥篩查時需重視其營養(yǎng)評估，通過對早期對高危人群的營養(yǎng)評估，以期提高肌少癥的篩查和評估，規(guī)避影像學CT輻射頻率；同時，給予臨床營養(yǎng)指導，降低肌少癥的發(fā)生風險，避免肝病相關不良事件的發(fā)生。本研究與其他研究結(jié)果相比可能存在不同程度的偏差，考慮與以下幾方面有關：①肌少癥診斷標準在國內(nèi)外共識中尚未統(tǒng)一，在歐美與亞太的診斷標準中L3-SMI的界值仍存在差異，本研究采用國際認可度相對高的《2018 歐洲共識：肌少癥的定義和診斷（更新版）》及我國《終末期肝病臨床營養(yǎng)指南》推薦意見中診斷標準；②目前肌少癥的臨床研究多為回顧性研究，營養(yǎng)評估相關指標的客觀化仍有待考證；③本研究為單中心研究，樣本量較少，亦非單一病種，存在抽樣偏倚的可能。基于上述因素，我們需建立多病種、多中心、大樣本的前瞻性隊列，積極篩查我國慢性肝病肌少癥危險因素，并建立診斷標準，同時隨訪并開展肝病相關不良事件和臨床終點結(jié)局的研究，以期填補我國在該領域的臨床數(shù)據(jù)空缺，為肝硬化合并肌少癥的臨床防治提供依據(jù)。