補腎健脾活血方藥治療原發性骨質疏松癥的研究進展?

蘆佳勁,齊保玉,金子開,孫傳睿,董永麗,魏 戌△

(1. 中國中醫科學院望京醫院,北京 100102;2. 北京中醫藥大學,北京 100029)

原發性骨質疏松癥(primary osteoporosis, POP)是一種常見的慢性全身性骨骼疾病,主要表現為骨量的流失、骨組織微結構破壞、導致骨脆性增加[1]。全球近2億人罹患POP,多見于絕經后女性和老年男性[2-3],POP嚴重影響患者生活質量,帶來沉重的社會醫療負擔。骨質疏松性骨折亦稱脆性骨折,指受輕微創傷后發生的骨折,是骨質疏松癥的嚴重后果。研究發現骨量與骨折呈負相關,骨密度(bone mineral density,BMD)每下降一個標準差,骨折的風險增加1.8倍,POP相關50歲以上女性骨折發生率為53.2%,50歲以上男性人群骨折發生率為20.7%[4]。POP骨折相關癥首年致死率高達20%,致殘率近50%[5]。POP已成為嚴重威脅人民身體健康的重要公共健康問題。

目前臨床治療POP的藥物可大致分為3類,即骨吸收抑制劑、骨形成促進劑與具有多重作用的藥物[6],但近年來藥物臨床應用的安全性逐漸引起了學者們的重視。如臨床應用最為廣泛的抗POP藥物雙磷酸鹽可以結合于骨表面抑制骨吸收,但臨床應用過程中可出現胃腸道不耐受、一過性“類流感樣”癥狀、腎功能損傷、頜骨壞死及非典型股骨骨折等不良反應[7-9]。POP及其骨折引起的骨痛可服用降鈣素類藥物緩解,長期使用或增加罹患惡性腫瘤的風險,臨床使用通常不超過3月[10-11]。中醫藥治療本病具有一定的特色和優勢,可改善患者癥狀,提高患者生活質量,具有安全、經濟、個性化等優勢[12]。中醫學立足于整體觀念及辨證論治,對POP的治療具有獨到的認識與見解。腎為先天之本,骨的生長與修復均需腎精滋養;脾為后天之本,化生水谷精微;脈為血之府,脈道通暢,滋養筋肉骨節。故POP以腎虛為主要病因,脾虛、血瘀為關鍵的致病因素[13-14]。隨著補腎健脾活血法研究不斷推進,許多學者已圍繞補腎健脾活血類方藥治療POP開展多項臨床研究,并從不同角度探討其治療POP的作用機制[15-19]。本文擬從臨床和基礎兩方面歸納總結補腎健脾活血類方藥治療POP的臨床療效和機制,以期為補腎健脾活血治法和方藥的推廣應用提供研究證據與思路。

1 補腎健脾活血法內涵

中醫古籍中無“骨質疏松癥”的概念,根據其臨床特征可將其歸于“骨痿”范疇。在《素問·痿論篇》云“腎氣熱,則腰脊不舉,骨枯而髓減,發為骨痿”[20]247。《醫經精義》云“腎藏精,精生髓,髓生骨”[21]。而《靈樞·經脈》云“足少陰氣絕則骨枯。少陰者,冬脈也,伏行而濡骨髓者也,故骨不濡則肉不能著也”[22]35。強調腎與骨的內在聯系,為后世醫家將POP的治療聚焦于補腎提供了理論依據。

李東垣在《脾胃論·脾胃勝衰論》提到“脾病則下流乘腎,土克水則骨乏無力,是為骨蝕”[23]。《素問·痿論篇》云“治痿者獨取陽明”[20]248。《辨證錄·痿證門》云“胃氣一生而津液自潤,自能灌注腎經,分養骨髓矣”[24]268。《素問·生氣通天論篇》亦云 “是故謹和五味,則骨正筋柔,氣血以流,腠理以密,如是則骨氣以精”[20]22,揭示了腎脾之先后天關系,脾為氣血生化之源,促進腎精充盈而成骨。《素問·玉機真臟論篇》云“大骨枯槁,大肉下陷,胸中氣滿,喘息不便”[20]125,提示骨骼與肌肉之間的依存關系,而脾主四肢,故脾虛不能充養肌肉,肌肉失養則四肢不用最終演變為骨痿。

《醫林改錯》中提出“痛不移處”定有瘀血,疼痛作為POP的重要臨床癥狀,治療當行氣活血。《靈樞·本藏》云“經脈者,所以行氣血而營陰陽,濡筋骨,利關節者也”[22]85。《讀醫隨筆》云“經絡之中必有推蕩不盡之瘀血,若不祛除,新生之血不能流通,元氣終不能復,甚有傳為勞損者”[25],闡釋瘀血既是人體異常狀態下的病理產物,同時也可成為致病因素從而影響健康。脾腎兩臟的功能失常均會加重血瘀,而瘀血導致的氣機不暢也會作用于脾腎加重骨量流失。

綜上所述,根據中醫脾腎相關理論,腎藏精主骨生髓,為先天之本,脾主四肢,化生氣血津液,為后天之本。《醫宗必讀》云“先天之本在腎,腎應北方之水……后天之本在脾,脾為中宮之土”[26]。脾腎互滋以養氣血,氣血充沛筋骨堅固。活血保證脈道通暢,氣血營養得以入髓養骨。故應補脾腎為本,活血為標治療POP。

2 補腎健脾活血方藥研究進展

2.1 檢索策略

通過計算機在中國知網、萬方、維普、Web of Science等數據庫檢索中文關鍵詞“補腎”“健脾”“活血”“骨質疏松癥”,英文關鍵詞 “tonifying kidney”“invigorating spleen”“promoting blood circulation” “osteoporosis”;納入符合《原發性骨質疏松癥診療指南2022》[6]診斷標準的隨機對照試驗。排除繼發性骨質疏松癥、專家經驗和理論探討類文獻、重復發表的文獻、非補腎健脾活血類治法文獻、樣本量<70或療程<3周以及藥物組成不詳或不全的文獻,流程詳見圖1。

2.2 臨床研究進展

POP是由多因素導致的,治療應根據實際情況靈活調整。補腎健脾活血法是在中醫理論的指導下一系列補腎、健脾、活血中藥的聯合應用,常見的補腎健脾活血類的中成藥和中藥復方臨床研究證據總結如表1、2所示。通過整理發現補腎健脾活血方藥對患者BMD提升明顯,臨床療效顯著。一方面,此類方藥可緩解疼痛、改善功能障礙及降低骨折發生率,顯著改善患者生活質量;另一方面,補腎健脾活血類方藥可改善骨轉化標志物指標。方藥在上調骨鈣素(osteocalcin, OCN)、血清鈣、骨源性堿性磷酸酶水平以促進骨骼形成的同時,下調血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、抗酒石酸酸性磷酸酶及白細胞介素(interleukin,IL)-6等指標以抑制骨吸收,有利于POP的臨床治療。

2.3 基礎研究進展

常見的補腎健脾活血類中藥復方和單味中藥抗POP的機制研究如表3、4所示。研究發現,補腎健脾活血類中藥復方及單味中藥主要通過調控骨保護素(osteoprotegerin,OPG)/ NF-κB受體激活因子/ NF-κB受體激活因子配體(receptor activator for NF-κB ligand,RANKL)、絲裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase,MAPK)、骨形成蛋白 (bone morphogenic protein, BMP)-Smad、與Wnt/β-連環蛋白(Wnt/β-catenin)等信號通路進行對POP的干預,其發病機制由多種信號通路相互交聯共同介導。NF-κB與RANKL共同促進破骨細胞的活動,而OPG競爭性抑制RANKL從而減少骨量[42]。研究發現RANKL傳導可能與雌激素有關,并且可能激活IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)等炎性因子進而導致POP[43]。MAPK信號通路主要通過提高 ALP、OCN與等骨代謝指標的表達,促進骨髓間充質干細胞(bone mesenchymal stem cells, BMSCs)向成骨細胞分化,并通過抑制TNF-α、IL-6與Toll樣受體(toll like receptor ,TLR)2等因子進而抑制破骨細胞的分化與成熟[44]。整理發現,補腎健脾活血類方常用藥杜仲、當歸、山藥中提取物杜仲總木脂素、藁本內酯、薯蕷皂苷均起下調RANK水平并上調OPG/RANKL比值的作用。對含藥方劑的研究印證此三類化合物作用途徑涉及IL-6、TNF、ALP、活化T細胞c1核因子(nuclear factor of activated T-cells,cytoplasmic,NFATc)1與OPG/RANKL/RANK軸,通過抑制骨吸收治療POP;BMP激活Smads蛋白,促進BMSCs向成骨細胞分化與增殖[45]。經典名方桃紅四物湯通過BMP2調控Smad1、Smad5、Smad8進而上調Runx2基因表達,促進骨形成。這可能是組織轉化生長因子(transforming growth factor,TGF)-β、雌激素受體(estrogen receptor,ER)、G蛋白耦聯雌激素受體(G-protein-coupled estrogen receptor,GPER)等多因子調控的結果。對單藥化合物梓醇、藁本內酯、川芎嗪與白芍總苷作用機制的歸納發現其與桃紅四物湯抗骨質疏松機制相呼應,證明補腎健脾活血方藥可通過BMP-Smad通路治療POP。

表3 補腎健脾活血方藥的機制研究

表4 補腎健脾活血常用單味中藥機制研究

3 討論

根據2022年POP中醫藥診療指南,POP的診療要以補益肝腎、健脾益氣、活血祛瘀為基本治法,對現有文獻整理發現,補腎健脾活血類方藥可提高臨床總有效率,提升BMD,改善OCN、血清鈣、ALP、抗酒石酸酸性磷酸酶、IL-6、I型膠原羧基端肽β特殊序列等骨轉化標志物水平。同時可降低VAS評分與中醫證候積分,縮短疼痛時間,提升患者生活質量;涉及的常用信號通路為OPG/RANKL/RANK信號通路、Wnt /β-catenin信號通路、MAPK信號通路及BMP-Smad信號通路;涉及的關鍵基因包括IL-1、IL-6、Runx2、BMP2與TNF。

同時中醫藥研究存在以下不容忽視的問題:中藥復方的臨床研究中缺乏高質量的RCT研究;臨床觀察的時間與樣本量不足;缺少高質量單味中藥臨床研究;臨床研究與動物試驗時方劑常聯合其他藥物而非獨立研究;采用復合結局指標,無法獲得國際公認;同一方劑名稱對應不同藥物組成,命名混亂;缺乏效應指標檢測方面新技術的運用,如組學技術與表現遺傳等。針對上述問題,筆者建議:鼓勵采用多中心、隨機對照、雙盲的試驗設計,加強各單位之間的合作,減少重復性工作,增加研究時間及樣本量;參照國外CONSORT規范,進一步優化中醫方劑隨機對照試驗報告標準 (CONSORT CHM Formula)的推進;加強對藥物安全性的研究;限制方劑名稱的賦予,嚴格遵照一名對一方。賦予現存同名方劑編碼,加以區別;在醫學倫理學允許下,豐富中藥對人或動物細胞實驗-動物體內實驗-人生物樣本的復雜調控機制的闡釋。

綜上所述,補腎健脾活血類方藥治療POP被證明臨床有效,還需結合網絡藥理學、質譜分析與應用組學等現代技術,完善有效成分-單藥-復方-作用機制-疾病靶點的有機串聯,進一步豐富復雜中藥成分治療POP的科學內涵,為中醫治療疾病賦予現代詮釋。