生慧益智湯聯合鹽酸多奈哌齊對輕中度阿爾茨海默病患者精神行為癥狀的影響?

王 朋,金 軼,梅 嶸,楊學青,田 心,李海聰,李求兵

(中日友好醫院,北京 100029)

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一種起病隱匿、進行性發展的神經退行性病變,是老年期癡呆最常見的類型[1]。除了記憶力減退等認知方面功能下降外,高達90%～98%的AD患者會在疾病不同階段表現出精神行為癥狀(behavioral and psychological symptoms of dementia, BPSD),約有90%的AD患者同時伴有2種及2種以上BPSD[2-3],并伴隨AD進展而逐漸加重,臨床常被忽視或誤診。BPSD與AD患者的不良預后有關,而且還會增加照料者的護理負擔并惡化家庭的生活質量,是患者接受住院治療的主要原因[4],因此其診治近年來受到廣泛關注。

中醫藥以整體調節、多靶點治療的優勢,近年來在AD的防治中受到關注[5]。生慧益智湯是中日友好醫院老年病專家李求兵教授基于AD“神志病”從“交通心腎”治療的理論[6]而創設,前期研究發現,該復方聯合多奈哌齊在改善AD認知功能和日常生活能力的同時,對BPSD亦具有較好的療效[7],且早于認知功能的改善,但未進行系統驗證。因此,本研究旨在探討生慧益智湯聯合多奈哌齊治療方案對輕中度AD患者精神行為癥狀的影響,以期為AD的治療提供臨床依據。本研究方案已通過中日友好醫院倫理委員會審核,批件編號2015-59-1。

1 資料

1.1 一般資料

選取2017年3月至2022年3月在中日友好醫院老年科和神經科門診就診的74例AD患者,使用隨機數字進行分組,治療組和對照組各37例。治療組男性18例,女性19例,平均年齡(77.51±6.45)歲;病程(5.38±1.26)年;文化程度:文盲2例,小學7例,中學21例,大學7例;病情程度:輕度23例,中度14例。對照組男性19例,女性18例,平均年齡(76.82±6.31)歲;病程(5.54±1.35)年;文化程度:文盲2例,小學7例,中學22例,大學6例;病情程度:輕度24例,中度13例。2組患者在男女性別、年齡、病程以及文化程度等一般資料方面差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 診斷標準

參照目前國際通用的美國國立神經病、語言交流障礙和卒中研究所-老年性癡呆與相關疾病協會(NINCDS-ADRDA)[8]制定的AD診斷標準。依據所采集到的神經精神癥狀問卷(neuropsychiatric inventory,NPI)[9],進行精神行為癥狀的診斷。采用國際上公認的臨床癡呆評估量表(clinical dementia rating,CDR)[10]對患者癡呆程度進行測評,1～3分分別代表輕度、中度、中度癡呆。

1.3 納入標準

符合AD的西醫診斷標準;輕或中度AD患者(CDR=1或2分);患病年齡65～85歲;NPI量表得分≥4分,且至少存在1項BPSD;海金斯基缺血量表(Hachinski ischemic score,HIS)得分≤4分;入組前3個月未采用抗精神病或AD藥物治療;自愿簽署知情同意書(受試者或監護人)。

1.4 排除標準

重度AD患者;血管性癡呆、路易體癡呆等其他原因引起的癡呆;帕金森病、亨廷頓病、癲癇等其他神經或精神疾病導致的癡呆;基礎合并疾病控制不佳,如血糖、血壓異常波動,或伴嚴重心血管、消化、自身免疫性疾病、惡性腫瘤等疾病者;對本研究涉及藥物過敏或禁忌者;同時使用其他益智藥物治療者(如已使用,在研究前至少停用 4 周)。

1.5 脫落與剔除標準

試驗過程中,患者發生其他疾病,不宜繼續接受試驗者;患者依從性差,不遵守本研究相關規定者;患者自行退出,不愿意接受治療而失訪者。

2 方法

2.1 治療方法

基礎治療:2組均根據患者基礎疾病給予相應的降壓、控制血糖、調脂、抗血小板聚集等治療,指導讀書、看報等活動,適當鍛煉、飲食調節等。

對照組:在基礎治療上,給予鹽酸多奈哌齊片[衛材(中國)藥業有限公司,國藥準字H20070181,5 mg×10片/盒]治療,起始劑量5 mg/d,晚上臨睡前口服,4 周后增至10 mg/d。

治療組:在基礎治療的基礎上,給予生慧益智湯聯合鹽酸多奈哌齊治療。生慧益智湯基本組成:熟地黃15 g,山茱萸15 g,菟絲子15 g,黨參15 g,麥冬15 g,茯神15 g,白術15 g,柏子仁15 g,酸棗仁15 g,遠志10 g,石菖蒲10 g,芥子10 g。煩躁、苔黃者加黃連10 g,竹茹10 g;躁擾不寧者加生龍骨30 g、磁石20 g。由中日友好醫院中藥煎藥室煎煮,每劑水煎200 mL,分早、晚2次口服,每日1劑。2組療程均為6個月。

2.2 觀察指標

2.2.1 AD認知評定量表(Alzheimer's disease assessment scale-cognitive subscale,ADAS-cog)評分 主要評分項目包括執行指令、定向力、詞語回憶、語言表達等,總得分為75 分,分數越高代表認知功能越低[11]。量表評定在患者接受治療前后由主診醫師完成。

2.2.2 NPI評分 該量表共有12個項目,包括妄想、抑郁/心境惡劣、焦慮、情感淡漠/漠不關心等,需評價每項的嚴重程度和發生頻率,發生頻率得分為1～4分,嚴重程度得分為1～3分,二者相乘即是每個項目的具體得分,各項目得分相加即得到 NPI總分,神經精神癥狀的嚴重程度與分數成正比[12]。

2.2.3 不良反應 在試驗前后對患者的生命體征進行詳細記錄,完成血尿便常規、轉氨酶、肌酐、心電圖等安全性檢驗檢查,試驗過程中嚴格記錄所有不良事件的發生情況。

2.3 統計學方法

3 結果

3.1 2組患者治療前后ADAS-cog、NPI評分比較

治療前2組患者ADAS-cog、NPI評分比較差異無統計學意義(P>0.05);治療后2組患者ADAS-cog、NPI評分較治療前均顯著降低(P<0.05),且組間比較治療組明顯低于對照組(P<0.05),見表1。

表1 2組患者治療前后ADAS-cog、NPI評分比較(分,

3.2 2組患者治療前后NPI各子項目評分比較

2組患者在抑郁/心境惡劣、焦慮、情感淡漠/漠不關心等領域,治療后NPI評分低于治療前(P<0.05),組間比較治療組明顯低于對照組(P<0.05);此外,治療組患者治療后妄想、易激惹/情緒不穩、睡眠/夜間行為評分低于治療前(P<0.05),組間比較低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。其他子項目評分比較差異未見統計學意義(P>0.05),見表2。

表2 2組患者治療前后NPI各子項目評分比較(分,

3.3 2組患者不良反應比較

治療期間,治療組患者無胃腸道不良反應發生,對照組出現惡心、腹瀉等胃腸道不良反應3例(8.57%),2組患者均無肝腎功能損害,不良反應發生率組間比較,差異無統計學意義(P>0.05)。

4 討論

BPSD被定義為涉及精神(妄想、幻覺等)、情感(焦慮、抑郁、淡漠等)、行為(易激惹、睡眠/夜間行為等)、人格和基本功能的廣泛非認知癥狀[13],越來越被認為是AD治療的重點和難點[14]。其發病機制尚未明確,可能是認知障礙背景下生物、心理、社會等多因素相互作用的結果,神經遞質如膽堿能、多巴胺能、5-羥色胺能系統之間的不平衡參與其中[13-14]。針對BPSD的早期識別與有效干預,將對改善患者的認知功能及生活質量、減輕家庭負擔具有重要意義。

研究表明,一些BPSD癥狀可以發生在AD認知下降開始之前,并且可以預測認知下降和從輕度認知障礙(mild cognitive impairment,MCI)到AD的進展[15]。Siafarikas等[16]認為,情感癥狀的出現通常在早期階段,而精神病性癥狀和行為癥狀則在中期和晚期更為常見,各個癥候群常共同存在。本研究結果顯示,輕中度AD患者中出現的精神行為癥狀可涵蓋NPI中的12個子項目,即可出現NPI中全部12種癥狀,其中抑郁/心境惡劣、情感淡漠/漠不關心、易激惹/情緒不穩較為嚴重,其他癥狀依次為焦慮、睡眠/夜間行為異常、妄想等,與Carotenuto等國內外學者的報道結果大致相似[13,17]。

薈萃分析顯示,使用精神類藥物治療BPSD療效欠佳,可能增加AD患者的心腦血管事件和死亡風險,加速認知功能的衰退[18-19]。中醫藥不僅對認知障礙有良好的療效,對BPSD治療前景亦是可期[20]。歷代醫家對AD缺乏系統而全面的認識,由于其病證表現復雜,且臨床BPSD往往占據主導地位,因此本病常常分散歸于“健忘”“癡呆”“郁證”“癲狂”“不寐”等疾病中[21]。中醫學認為,精神、意識、思維、情感、行為等均屬“神”的范疇[22],這囊括了AD記憶、智能、精神行為方面的主要癥狀。因此筆者認為,AD屬于中醫“神志病”范疇,而基于“心腦共主神明”理論[23],其病位在心腦,臟腑辨證則與心腎二臟關系最為密切。生理上心腎相交、精神互用,則神志安定、清明;心腎不交,神明失司,則迷惑善忘、昏聵癡呆、躁擾不寧[24]。在此基礎上創新性地提出了AD的基本病機是心腎虧虛、心腎不交、神明失司,治療上應以調補心腎、交通心腎、安神定志為基本治法并貫穿始終。因此,基于“神志病”的宏觀視角,AD的認知、精神行為癥狀可以從交通心腎立法實現整體論治。

生慧益智湯是在清代名醫陳士鐸“生慧湯”基礎上加味而成[25]。方中熟地黃、山茱萸、菟絲子補腎填精、益髓充腦,培補先天之元,藥理研究證實具有益智、抗炎、神經保護作用[26-27],其有效部位可增加N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受體及突觸功能蛋白的表達,改善rTg4510轉基因小鼠學習記憶障礙和焦慮樣精神行為癥狀[28]。人參、麥冬、茯神能補益心氣,寧心安神,遠志、菖蒲、芥子交通心腎、祛痰開竅、寧神益智,取《備急千金要方》“開心散”[29]之意,其主要活性成分具有抗抑郁、抗焦慮、抗癡呆、促進神經細胞分化和再生等藥理作用[30]。柏子仁、酸棗仁養心安神,發揮抗抑郁、鎮靜催眠的作用[31];白術合人參、茯神即“四君子湯”去甘草、茯神易茯苓,能顧護中焦,培補后天之本,助益精血化源、上下相濟。全方共奏心腎雙補、水火相濟、安神定志之功效,切中AD的基本病機。臨床中應用該復方加減可改善AD患者記憶力、定向力等認知功能,減輕睡眠障礙、抑郁、焦慮、多疑等精神、行為癥狀,且對精神、行為癥狀的改善早于認知功能的改善,明確具有抑制β淀粉樣蛋白表達的作用[32]。

本研究中2組患者治療6月后ADAS-cog、NPI評分同步下降,抑郁/心境惡劣、情感淡漠/漠不關心、焦慮因子NPI評分降低,證實多奈哌齊除可改善AD認知功能外,對抑郁、淡漠、焦慮等精神行為癥狀也有一定的作用,在既往Schneider等[18]、O'Brien等[33]的研究中也有相似的結論;而中西醫聯合用藥較單獨西藥治療對認知功能和上述BPSD具有更顯著的改善作用。除此之外,治療組患者易激惹、睡眠/夜間行為、妄想因子NPI評分亦下降,提示聯合用藥方案對上述3項BPSD亦有較好的療效。Granados等[34]通過研究發現下丘腦視交叉上核病變會引起晝夜節律紊亂,進而出現睡眠/夜間行為異常、易激惹、淡漠等癥狀,改善晝夜紊亂可減輕上述癥狀的嚴重程度,因此初步推測生慧益智湯的作用途徑之一可能與改善晝夜節律紊亂有關。

綜上所述,輕中度AD患者BPSD以抑郁、淡漠、易激惹、焦慮、睡眠/夜間行為異常、妄想為主,生慧益智湯聯合多奈哌齊能整體改善認知功能、減輕BPSD尤其是上述癥狀,中西醫結合療效優于單用多奈哌齊,值得臨床推廣應用。調節晝夜節律紊亂可能是生慧益智湯的作用途徑之一。今后課題組將擴大樣本量、延長治療觀察時間來進一步評價中西醫結合方案的療效和安全性,并對生慧益智湯治療AD的作用機理開展進一步的研究。