保肺康治療慢性阻塞性肺疾病合并肺間質纖維化臨床療效評價?

陳秋儀,郭玉潔,崔紅生△,靳銳鋒,畢偉博,呂明圣

(1.北京中醫藥大學第三附屬醫院,北京 100029;2.伊犁州中醫醫院,新疆伊寧 835000;3.北京中醫藥大學東直門醫院,北京 100007)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)簡稱慢阻肺,是一種常見的慢性氣道炎癥性疾病,常見病因為長期接觸香煙煙霧,其特征是呼氣氣流受限且不完全可逆以及肺氣腫改變。肺間質纖維化(pulmonary interstitial fibrosis,PIF)是以活動性呼吸困難、限制性通氣障礙為主要特點的間質性肺疾病,致病因素復雜,可能與環境、職業或自身免疫因素相關。COPD合并PIF(COPD-PIF)則是一種兩者共同呈現的疾病狀態,在臨床上并不少見,影像學特征多見同時存在的上肺肺氣腫和下肺纖維化,或者上葉肺氣腫伴彌漫性毛玻璃樣混濁和上下葉纖維化改變,或肺氣腫間隙增大伴隨周圍增厚的纖維化壁,肺功能特點為氣道阻塞和氣體交換功能嚴重下降,臨床癥狀主要包括頻繁咳嗽、咯痰、喘息、勞力性呼吸困難、低氧血癥甚至呼吸功能衰竭[1]。COPD-PIF與現代醫學基于影像學特征命名的“肺纖維化合并肺氣腫綜合征”有許多共同之處,常并發肺動脈高壓、肺癌、急性肺損傷等[2-3],病情重,預后差,目前尚無特效藥物治療。本課題組長期從事COPD和PIF的臨床研究,近年來運用益氣養陰、化痰通絡法治療COPD-PIF患者取得了較好的臨床療效,代表方劑為保肺康,為首都國醫名師武維屏教授創制,針對氣陰兩虛、痰瘀阻絡證型的COPD-PIF患者,可以有效改善其臨床癥狀,提高生活質量和預后[4-5]。本研究在前期基礎上采用隨機、安慰劑對照的方法,對保肺康治療氣陰兩虛,痰瘀阻絡證型COPD-PIF患者的臨床療效和安全性進行評價,為其在臨床進一步推廣應用提供循證醫學證據。研究方案已通過北京中醫藥大學第三附屬醫院倫理委員會審查,批件編號:KTPJ-BZYSY-2016-6。

1 資料

1.1 一般資料

2017年1月至2021年12月期間于北京中醫藥大學第三附屬醫院呼吸科就診的COPD-PIF患者,總計納入110例。因患者依從性不佳或失訪等原因總計脫落19例,最終完成91例,其中治療組45例,對照組46例。91例患者中男性69例,女性22例。2組患者最小年齡45歲,最大年齡75歲。2組患者在性別組成、年齡分布、病程、吸煙史等方面比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參考2017年慢阻肺全球倡議(GOLD)[6]、2015年特發性纖維化ATS/ERS/JRS/ALAT國際指南[7]、中華醫學會《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》[8]以及2016版《特發性肺纖維化診斷和治療中國專家共識》[9]等指南中的相關內容制定。①符合COPD診斷標準。②肺功能:同時存在阻塞性和限制性通氣功能障礙,肺一氧化碳彌散量(diffusing capacity of the lung for carbon monoxide,DLCO)減低。③胸部 HRCT:同時符合肺氣腫、肺纖維化征象,肺氣腫定義為邊界清楚的低密度影,無壁或者薄壁,病變以上肺野為主;肺纖維化可表現為胸膜下線影,或網狀結節影,或磨玻璃影,或小葉間隔增厚,或蜂窩狀改變等,病變以肺外周和下肺野為主。④動脈血氣分析:低氧血癥(動脈血氧分壓低于80 mmHg),伴或不伴有二氧化碳潴留。

1.2.2 中醫證候學診斷標準 參照《中醫內科學》[10]、《中醫臨床診療術語·證候部分》[11]、《中藥新藥臨床研究指導原則》[12],并結合課題組長期臨床經驗,制定氣陰兩虛、痰瘀阻絡的證候學診斷標準如下。主癥:①喘息;②胸悶;③氣短。次癥:①咳嗽;②咯痰;③心悸;④自汗;⑤乏力。舌脈:舌暗紅,脈弦細。同時符合主癥1條、次癥3條,結合舌脈即可診斷。

1.3 納入標準

符合COPD-PIF的西醫診斷標準;符合中醫氣陰兩虛,痰瘀阻絡的證候學診斷標準;非急性加重期;年齡45～75歲;對本研究內容知情并簽署同意書。

1.4 排除標準

同時合并上、下呼吸道感染,合并肺結核、肺癌或其他肺部疾病者;合并有嚴重的原發性疾病(如心腦血管疾病、肝腎功能衰竭或造血系統疾病等);妊娠期、哺乳期患者;對研究藥物組成成分過敏的患者。

1.5 樣本量計算

參考文獻,根據公式n=(Uα+Uβ)2×2P(1-P)/(P1-P0)2計算樣本量,n為各組樣本數,P1為治療組有效率,P0為對照組有效率,P=(P1+P0)/2,設定α=0.05,β=0.10,查表可得Uα=1.65,Uβ=1.28[13]。根據既往文獻和課題組前期的臨床觀察預估,治療組 COPD-PIF治療的有效率預估為73%,而對照組COPD-PIF治療的有效率預估為43%。代入上述公式計算n1=n2≈46,考慮脫落率20%,實際每組各納入55例患者,共110例。

2 方法

2.1 分組與治療方案

以隨機數字表法將患者按照1:1的比例分為治療組與對照組,每組55例。治療組患者在西藥解痙平喘、抗炎、化痰止咳等綜合治療的基礎上給予中藥保肺康,熱水沖服,1袋/次,2次/天。對照組患者在西醫綜合治療基礎上給予中藥安慰劑,熱水沖服,1袋/次,2次/天。療程共3個月,隨訪1年。

保肺康藥物組成:黨參30 g,五味子10 g,麥冬10 g,冬蟲夏草發酵菌粉12 g,當歸15 g,浙貝母10 g,苦參10 g,連翹12 g,清半夏10 g,皂角刺10 g,前胡10 g,劑型為配方顆粒,由北京康仁堂藥業有限公司提供,由中藥房統一調配制成。中藥安慰劑由同公司提供,要求與治療組中藥顆粒劑在外觀和口感方面相似。

2.2 觀察指標

2.2.1 臨床療效主要結局指標 ①中醫證候積分:按照喘息、胸悶、氣短、咳嗽的有無及輕重記0、2、4、6分,按照咯痰、自汗、心悸、乏力的有無及輕重記0、1、2、3分,所有癥狀得分相加得出中醫證候總積分;②急性加重次數:記錄患者每月喘息、胸悶、氣短、咳嗽等癥狀出現惡化的次數。

2.2.2 臨床療效次要結局指標 ①癥狀學評估:包括慢阻肺患者自我評估測試(COPD assessment test,CAT)評分和改良英國醫學研究學會(modified British medical research council, mMRC)呼吸困難指數評分;②肺功能檢測:主要記錄第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)占預計值百分比(FEV1%pred)、用力肺活量(forced vital capacity, FVC)占預計值百分比(FVC%pred)、肺一氧化碳彌散量(diffusing capacity of the lung for carbon monoxide, DLCO)占預計值百分比(DLCO%pred)和FEV1/FVC;③血氣分析:主要記錄動脈血氧分壓(partial pressure of oxygen in arterial blood,PaO2)。

2.2.3 安全性指標 臨床不良事件、生命體征、實驗室檢查結果(心電圖、血尿常規、肝腎功能等)。

2.2.4 隨訪內容 分別于療程結束后的3月、6月、1年隨訪CAT 評分、mMRC評分和急性加重次數。

2.3 療效評定與標準

參考文獻根據中醫證候療效指數判定治療有效率,中醫證候療效指數n=[(治療前積分-治療后積分)÷治療前積分]×100%[12]。臨床痊愈:患者治療后喘息、咳嗽、咯痰等癥狀基本消失,肺部聽診正常,n≥95%;顯效:患者治療后喘息、咳嗽、咯痰等癥狀較前明顯改善,肺部聽診較前減輕,70%≤n<95%;有效:患者治療后喘息、咳嗽、咯痰等癥狀較前均有好轉,肺部聽診有所減輕,30%≤n<70%; 無效:患者治療后臨床癥狀、體征無明顯改善,甚或加重,肺部聽診無變化或較前加重,n<30%。分別計算2組患者臨床總有效率=(臨床痊愈例數+顯效例數+有效例數)÷總例數×100%。

2.4 統計學方法

3 結果

3.1 主要結局指標比較

分別統計2組患者治療前后單項癥狀積分和中醫證候總積分,結果顯示,治療后2組患者喘息、胸悶、咳嗽、咯痰單項癥狀積分及總積分均較治療前顯著下降(P<0.05),治療組氣短、乏力單項癥狀積分亦較治療前下降明顯(P<0.05)。2組患者自汗、心悸單項癥狀積分較治療前差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后組間比較,治療組患者喘息、胸悶、氣短、咳嗽、咯痰、乏力單項癥狀積分及總積分的改善程度優于對照組(P<0.05),自汗、心悸積分差異無統計學意義(P>0.05)。另外,治療后2組患者的急性加重次數均較治療前明顯下降(P<0.05),但組間比較差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 2組患者治療前后主要結局指標比較

3.2 次要結局指標比較

癥狀學評估方面,通過CAT評分、mMRC評分比較保肺康的治療效果,結果表明,保肺康干預后CAT和mMRC評分較治療前及對照組明顯下降(P<0.05)。肺功能方面,治療后2組患者FEV1%pred均較治療前顯著上升(P<0.05),但2組間比較差異無統計學意義(P>0.05);治療前后2組患者FEV1/FVC、FVC%pred、DLCO%pred差異均無統計學意義(P>0.05)。血氣分析方面,治療后2組患者PaO2值均較治療前顯著改善,且治療組優于對照組(P<0.05),見表2。

表2 2組患者治療前后次要結局指標比較

3.3 臨床療效比較

統計2組患者臨床療效,經卡方檢驗,治療組療效顯著優于對照組(P<0.05),見表3。

表3 臨床療效比較

3.4 隨訪CAT評分、mMRC評分和急性加重次數比較

分別于療程結束后3月、6月、1年對患者進行隨訪。最終完成74例,其中治療組38例,對照組36例。結果顯示,2組患者隨訪3月、6月、1年的CAT評分和mMRC評分均較治療前下降(P<0.05),且治療組的改善程度優于對照組(P<0.05)。2組患者隨訪3月、6月、1年急性加重次數均較治療前下降(P<0.05),但組間比較差異無統計學意義(P>0.05),見表4。

表4 隨訪期間CAT評分、mMRC評分和急性加重次數比較

3.5 中醫證候積分與 CAT 評分、mMRC評分、肺功能指標的相關性分析

Pearson相關分析顯示中醫證候積分與CAT評分、mMRC評分呈顯著正相關,與FEV1%pred、DLCO%pred呈顯著負相關,且差異具有統計學意義(P<0.05),見表5。

表5 中醫證候積分與 CAT 評分、mMRC評分、肺功能指標的相關性分析

3.6 安全性評價

2組COPD-PIF患者治療期間未發生臨床不良事件,未見明顯不良反應,治療前后生命體征均無明顯異常;血尿常規、肝腎功能、心電圖等安全性指標均未見因此次治療導致的異?；蛟挟惓＜又?。

4 討論

COPD和PIF均為常見的呼吸系統疾病,發病率較高,二者在病史、發病機制、肺功能、影像學、臨床表現以及治療用藥等方面均有明顯差異,長期以來被認為不能共存。但近年來不斷深入研究發現,兩者的發病機制具有一定的共性基礎,如細胞衰老、細胞自噬、氧化應激、組織損傷后的異常修復等[14-15],全基因組關聯研究也發現COPD和PIF患者的基因表達譜存在許多重疊[16]。隨著病變的進一步發展,COPD患者可出現PIF的臨床癥狀,病理研究也發現在COPD后期肺氣腫的固有變化逐漸被肺間質纖維化改變所取代,這可能是由于長期吸煙導致肺部膠原蛋白沉積過多引起纖維化[17]。另外,PIF患者也可出現肺氣腫的影像學改變,表明2種病變可同時發展。越來越多的學者認為COPD與PIF二者可共存于同一個體,可視為一類獨立的疾病,吸煙是其重要的危險因素,肺氣腫和肺纖維化之間存在相互作用力,雙重的病理改變對肺組織結構的破壞更加嚴重,導致疾病進展迅速,呼吸功能逐漸損害,出現嚴重缺氧和彌散功能障礙,運動耐力下降,患者預后較差[1-3]。目前COPD-PIF的診斷主要基于影像學及病理學檢查,未正式確定其診斷標準,致病機制亦不明確,尚無特效藥物治療。

中醫歷代文獻中沒有與COPD和PIF相對應的病名記載,當代醫家多將COPD歸屬于“肺脹”“喘證”等范疇,將PIF歸屬為“肺痿”和“肺痹”等范疇,COPD-PIF可參照二者進行論治。本課題組長期從事COPD和PIF的臨床研究,認為二者均屬于久病宿疾,COPD-PIF的基本病機特點為氣陰兩虛、痰瘀阻絡,肺脹反復發作,遷延難愈,肺氣耗散,津傷液脫,絡虛不榮,肺葉痿弱不用,終致肺痿。益氣養陰、化痰通絡為本病的基本治療法則。保肺康為首都國醫名師武維屏教授治療COPD-PIF的純中藥制劑,臨床應用多年,療效顯著[4-5]。此方以生脈飲合冬蟲夏草益氣陰、補肺腎,既治虛損之本,又可納氣平喘。取當歸、浙貝母、苦參養血活血、化痰散結,輔以連翹、清半夏、皂角刺清熱祛痰活絡。并以前胡主入手太陰經,既能降氣祛痰平喘,又引諸藥入經。縱觀全方,針對COPD-PIF虛、痰、瘀的病機特點,標本兼顧,肺腎同調,機圓法活,藥簡效宏,可以明顯緩解COPD-PIF患者的臨床癥狀、提高生活質量。

COPD-PIF患者的主要臨床表現為勞力性呼吸困難和咳嗽咯痰的反復加重,CAT評分主要用于監測慢阻肺患者的病情進展、評估生活質量,mMRC評分則更偏向于呼吸困難程度的評估,綜合2種評分工具可以更好地評價COPD-PIF患者的療效與預后,急性加重次數更是與COPD-PIF預后密切相關,頻繁急性加重可能導致肺功能急劇下降、心血管并發癥風險增加,甚至危及生命。本研究采用隨機、安慰劑對照的研究方法,對91例COPD-PIF患者進行臨床觀察,結果表明,中藥保肺康聯合西醫綜合治療可顯著改善COPD-PIF患者喘息、胸悶、氣短、咳嗽、咯痰、乏力等主要臨床癥狀,并能降低CAT評分和mMRC評分,減少急性加重次數,提高患者生活質量,效果優于單純西醫綜合治療,體現了中醫藥在癥狀緩解方面的治療優勢。

呼吸功能方面,COPD-PIF患者肺功能主要表現為FEV1%pred、FEV1/FVC 比值低于正常,氣體交換異常,DLCO明顯受損,既往研究發現,FEV1下降是中度肺纖維化合并肺氣腫綜合征患者死亡風險增加的生理學預測指標[18]。本研究結果顯示治療后2組患者FEV1%pred指標均較治療前得到改善,且治療組PaO2較對照組改善明顯,表明通過治療后COPD-PIF患者的氣道阻塞情況有所緩解,但肺活量以及氣體彌散障礙的改善并不明顯,肺功能檢查對治療反應的作用尚不明確,可能與肺組織結構受到不可逆的損傷有關,后續可再進一步開展基礎研究深入探討保肺康治療COPD-PIF的作用機制。

通過長達1年的隨訪,本課題組觀察到2組患者CAT評分、mMRC評分均可維持在較低水平,且治療組優于對照組,2組患者急性加重頻率均有下降,表明中藥保肺康治療COPD-PIF具有一定的遠期療效,可改善患者預后,有效預防病情惡化,安全性好,未見明顯不良反應發生。因中醫證候積分的采集偏于主觀,本研究進行相關性分析統計,結果表明,COPD-PIF患者中醫證候積分與CAT評分、mMRC評分、肺功能指標均具有顯著相關性,可作為評價COPD-PIF療效的重要指標之一,也為其在臨床的進一步推廣應用奠定了基礎。

綜上所述,中藥保肺康可顯著改善COPD-PIF患者的主要癥狀,降低CAT評分、mMRC評分,改善患者氧合與肺功能,減少急性加重次數,提高患者生活質量,臨床療效顯著,遠期預后良好,未見明顯不良反應。