托法替布治療甲扁平苔蘚一例

袁瑞清 陳聲利 劉 紅 施仲香

1山東第一醫科大學附屬皮膚病醫院,山東濟南,250022;2山東省皮膚病性病防治研究所,山東濟南,250022

甲扁平苔蘚(nail lichen planus, NLP)是一種病因不明的炎癥性疾病,甲異常出現于大約10%的扁平苔蘚(lichen planus, LP)患者[1]。甲扁平苔蘚嚴重時可導致甲脫落,影響患者生產勞作和生活質量,因此積極治療甲扁平苔蘚很有必要。甲扁平苔蘚目前缺乏標準的治療方案,傳統治療如甲內注射曲安奈德、口服糖皮質激素、口服維A酸、口服免疫抑制劑(如硫唑嘌呤、環孢素或嗎替麥考酚酯)等卻常因需要忍受注射帶來的劇烈疼痛等明顯的不良反應以及治療效果不佳而使用受限[2]。托法替布是一種口服小分子JAK抑制劑,抑制所有JAKs但優先抑制JAK1和JAK3[3]。本文報道JAK抑制劑托法替布治療甲扁平苔蘚有效,并文獻復習。

臨床資料患者,男,55歲。甲變形1年半,無明顯不適,外院按“甲真菌病”口服“伊曲康唑”0.2 g/次,2次/天,連續服用一周,停藥三周再服用,治療數月效果不明顯;自述因不適經常摩擦甲板,近2個月甲板軟化,部分甲板近心端呈褐色。患者既往糖尿病多年,右位心,否認肝炎、結核、腫瘤和血栓等其他系統疾病史,否認藥物過敏史和其他過敏史,否認家族史,從事建筑工作,否認不良嗜好。皮膚科查體:手足多個甲板萎縮變薄,質地軟化,部分甲板呈褐色,未見明顯增厚及縱嵴(圖1),口腔黏膜可見灰色網紋。左側中指甲組織病理示:符合甲扁平苔蘚(圖2)。化驗檢查:白細胞10.09×109/L↑,嗜酸性粒細胞0.75×109/L↑,谷丙轉氨酶55 U/L↑,空腹血糖7.1 mmol/L↑。診斷:甲扁平苔癬。獲得知情同意并排除禁忌癥后予口服托法替布5 mg/次,2次/天。每月隨訪,治療6個月甲板逐漸恢復正常,褐色變區域逐漸變淡消失(圖3),未出現藥物不良反應,繼續隨訪中。

圖1 1a:右手治療前;1b:左手治療前;1c:左拇指治療前;1d:左環指治療前;1e:右中指治療前

圖2 甲板致密角化,甲皺襞腹側顆粒層增厚,基底層液化,真皮淺層淋巴細胞帶狀浸潤(2a:HE,×40;2b:HE,×200;2c:HE,×400)

圖3 3a:右手治療后;3b:左手治療后;3c:左拇指治療后;3d:左環指治療后;3e:右中指治療后

討論甲扁平苔蘚(nail lichen planus, NLP)可表現為甲板增厚或變薄、縱向隆起、遠端甲板裂開、甲松解、甲破裂、甲下角化過度,出現縱嵴、縱溝、新月形紅斑和翼狀胬肉,嚴重時引起甲脫落[4-6]。甲扁平苔蘚可單獨發生或與皮膚黏膜受累相關。扁平苔蘚(lichen planus, LP)是一種丘疹鱗狀皮膚病,通常表現為瘙癢性多角形紫紅色扁平丘疹[7],通常累及皮膚、黏膜、頭皮和指甲,其中指甲病變(甲扁平苔蘚)的發生率約為10%[1]。

扁平苔蘚主要是由角質形成細胞對CD8+T細胞介導的細胞毒性反應引起的。CD8+T細胞的細胞毒性作用最終誘導角質形成細胞的凋亡[8]。因為IFN-γ途徑增加了角質形成細胞對炎癥信號的敏感性,所以T細胞介導的免疫應答通過IFN-γ途徑致敏的角質形成細胞被強化[9]。在IFN-γ活性增加后,角質形成細胞的MHC I表達主要通過JAK1/STAT1途徑增加[10]。另外Alves de Medeiros等[11]證明,扁平苔蘚的炎癥皮膚中JAK3和JAK1過表達。分子研究已經證明,抑制JAK/STAT通路可以潛在地保護角質形成細胞免受細胞毒性反應[12]。

JAK激酶(Janus kinases, JAKs)包括四個亞型:JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2;STAT(Signal Transducers and Activators of Transcription)家族包括7種亞型:STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B、STAT6。IFN受體在細胞表面的相互作用導致JAK家族激酶的激活,激活的JAKs使STAT蛋白磷酸化,磷酸化的STAT以二聚體形式轉移到細胞核,與DNA結合并調節基因轉錄[13,14]。

托法替布(Tofacitinib)又稱托法替尼,是一種新型泛JAK抑制劑,通過抑制IL-6對STAT1、STAT3和STAT5的磷酸化發揮作用,并主要抑制JAK1和JAK3的磷酸化和活化,對JAK2也有一定的抑制作用[12,15]。在托法替布治療后,JAKs不能磷酸化下游的細胞因子受體,受體不能停靠STATs并轉移到細胞核,從而抑制基因轉錄和細胞因子的產生[16]。托法替布作為全球首個被批準治療類風濕性關節炎的JAK抑制劑,其也可治療多種炎癥性皮膚病[17,18],包括扁平苔蘚[19,20]。其他JAK抑制劑在治療皮膚病方面也顯現出一定的療效[21-27]。

目前國內暫無托法替布治療甲扁平苔蘚的報道,國外(瑞士)僅報道了1例[28]57歲女性甲扁平苔蘚患者,合并甲減和類風濕性關節炎,既往有斑禿病史,糖皮質激素治療6個月無效,隨后改用甲氨蝶呤,期間患者所有指甲均出現嚴重的不透明粗甲,指甲病理學檢查符合甲扁平苔蘚。患者因手功能受損而停用甲氨蝶呤,之后改用甲內注射曲安奈德(10 mg/mL·m)和口服阿利維A酸(30 mg/d)治療6個月,均因病情未能改善而拒用。最后因類風濕性關節炎惡化而口服托法替布5 mg每日兩次,治療6個月后斑禿和甲扁平苔蘚恢復正常。

本文同時復習了其他JAK抑制劑治療甲扁平苔蘚文獻,僅在國外(瑞士)1例報道巴瑞克替尼治療重度甲扁平苔蘚[29],為一例60歲女性,主訴一年前出現手部所有指甲嚴重營養不良,診斷為重度甲扁平苔蘚,接受肌內注射曲安奈德(40 mg/m)并口服阿維A(25 mg/d),治療5個月沒有改善,改為服用甲氨蝶呤,因療效不顯著并且藥物不良反應而停藥。隨后口服巴瑞克替尼4 mg/d, 2個月后她的指甲外觀改善,治療6個月后甲板恢復正常。

本文報道了托法替布治療甲扁平苔蘚1例有效。目前國內尚無托法替布治療甲扁平苔蘚的相關報道,國外僅有1例個案報道。從僅有的經驗來看,以托法替布為代表的JAK抑制劑或許能成為治療甲扁平苔蘚的新選擇,但其臨床應用的長期療效及安全性仍需更多報道來提供循證醫學證據。