SDF-1/CXCR4軸在皮膚及周圍神經損傷修復中的研究進展

游淑瓊 姜福瓊 吳 倩

昆明醫科大學第二附屬醫院皮膚科,云南昆明,650000

皮膚作為人體的第一道防線,容易受到外界環境的傷害。皮膚損傷可能伴隨局部周圍神經的損傷。皮膚和周圍神經的損傷是臨床常見的問題,其治療和修復一直是醫學界關注的焦點?；|細胞衍生因子-1(Stromal cell-derived factor-1, SDF-1)又稱趨化因子配體12(Chemokine ligand 12, CXCL12),通過與其受體CXC趨化因子受體4(CXC chemokine receptor4, CXCR4)結合[1],參與多種生物學過程,包括細胞遷移、增殖和分化等,在胚胎發育、血管生成與修復、腫瘤發生發展、內皮祖細胞及骨髓間充質干細胞的歸巢和遷移以及免疫炎癥方面都具有重要作用[2]。在皮膚損傷修復中,SDF-1/CXCR4軸被發現在多個階段發揮重要作用。研究表明,SDF-1的表達在創傷后迅速上調,吸引表達CXCR4受體的干細胞和炎癥細胞進入損傷區域,促進組織修復和再生[3]。此外,SDF-1還參與新生血管形成和纖維組織生成等過程,對于創傷后的血管重建和瘢痕形成具有重要影響。在周圍神經損傷修復中,SDF-1/CXCR4軸同樣發揮重要作用。神經損傷后,SDF-1的表達在損傷部位上調,吸引表達CXCR4受體的神經干細胞和神經元前體細胞遷入損傷區域,促進神經再生和功能恢復。研究還發現,SDF-1通過調控細胞凋亡、炎癥反應和神經營養因子的表達等機制[4,5],對于神經損傷修復具有調節作用。然而,目前尚未有文獻系統報道SDF-1/CXCR4在皮膚損傷修復及周圍神經損傷修復過程的影響。因此,本文旨在系統闡述SDF-1/CXCR4軸在皮膚創面愈合、瘢痕形成過程以及局部感覺神經損傷修復方面的作用。

1 皮膚創面愈合及損傷處神經修復過程

皮膚創面損傷后的修復過程可以分為四個階段:止血階段、炎癥反應階段、細胞增殖階段和新生組織重塑階段[6]。這個過程是動態的,不同階段的過程可能會有重疊和交叉。在修復過程中有多種炎性細胞、組織修復細胞、細胞因子和生長因子的參與。同時,創面的大小、深度和位置會影響修復過程的持續時間和結果。較大或較深的創面需要更長時間來完全修復,有時還需要外部材料來輔助修復。然而,目前醫學上所應用的皮膚損傷修復材料成本高且材料儲存條件嚴格,因此加速自體修復過程并開發新的皮膚創面修復方式具有重要意義。

當機體受到嚴重創傷時,往往伴隨著周圍神經損傷,導致局部感覺和運動功能的破壞,及時修復損傷神經并與相應的靶器官建立突觸連接也是改善預后的一個關鍵點。與中樞神經損傷不同的是,外周神經損傷是可以再生修復的[5]。在外周神經損傷初期,斷端遠處的神經無法接收來自胞體的營養,而發生變性和解體,產生脫髓鞘反應,即華勒變性。在華勒變性過程中,斷端產生大量細胞碎片,阻塞軸突再生通路。同時,神經斷端的施萬細胞通過脫髓鞘后發生重塑,形成修復型施萬細胞,這些修復型施萬細胞可以促使斷端髓鞘自噬,并促進局部趨化因子表達增加,從而招募巨噬細胞來清除斷端間的神經碎片并抑制炎癥反應。局部巨噬細胞、內皮細胞和成纖維細胞以及一系列相關細胞因子引導“神經橋”的產生,為軸突再生提供適應性微環境[7-9]。

2 SDF-1在皮膚創面愈合中的作用

當皮膚遭受損傷時, SDF-1/CXCR4軸在皮膚損傷修復的四個階段中發揮不同的作用。當皮膚受損時,創面周圍的組織會缺氧,這時SDF-1表達上調,吸引多種細胞,如干細胞、炎癥細胞和上皮細胞等[10]進入損傷區域。一方面,SDF-1會招募表達CXCR4的炎癥細胞到受損部位,清除外來物質和局部壞死組織碎片。另一方面,在修復過程中,SDF-1的表達促進內皮細胞的增殖和遷移,刺激內皮細胞進一步釋放血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF),導致新的血管形成,提供損傷區域所需的氧氣和營養物質,為組織重建提供基礎[11-13]。再者,SDF-1還可以促進表達CXCR4的干細胞歸巢至受損部位[2],促進再上皮化及細胞增殖。此外,有研究表明脂肪干細胞(adipose-derived stem cells,ADSCs)在修復全層皮膚缺損中發揮重要作用,已被證實其可以促進血管生成、成纖維細胞的遷移、分化及巨噬細胞的趨化性上調,從而增強傷口愈合過程。而SDF-1作為一種強效趨化因子,可在傷口愈合過程中調節和控制ADSCs的遷移[14]。也有研究發現SDF-1α可以將巨噬細胞表型從M1促炎表型極化為M2促修復表型狀態[15],這種表型的轉換導致腫瘤壞死因子α(tumer necrosis factor-α, TNF-α)和核因子κB(nuclear factor of kappaB, NF-κB)的減少,并促進轉化生長因子β(transforming growth factor-β, TGF-β)、VEGF和堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor, BFGF)的產生,進一步促進血管生成,促進細胞增殖和遷移[16]。有效的定向遷移離不開細胞間的黏附,組織間的黏附是皮膚損傷修復的重要環節。SDF-1/CXCR4軸可以通過調節黏附分子的表達來影響細胞間的黏附。在SDF-1的刺激下,極遲抗原4(very late antugen-4, VLA-4)介導的對纖維連接蛋白的黏附會增加,從而增強組織修復的整體黏附[17]。

綜上所述,SDF-1/CXCR4在皮膚組織修復過程中具有重要的作用,通過招募炎癥細胞、促進內皮細胞增殖和遷移及調控干細胞的遷移、增殖和分化等機制,促進皮膚損傷的修復。這些研究結果為開發SDF-1/CXCR4相關的治療策略提供了有力的依據,有望為皮膚損傷患者的康復提供更有效的治療手段。

3 SDF-1在皮膚損傷處神經修復的作用

與皮膚不同,神經肌肉連接處并沒有相應的屏障來保護它,因此更容易受到外部創傷、神經毒素和自身抗體的攻擊[18]。如果這種病變持續惡化下去,就會影響到末梢神經的功能,進而引起局部皮膚感覺和運動的異常。SDF-1在神經修復方面也起著重要的作用。與中樞神經系統不同,外周神經系統具有神經元再生的能力,因此它具備強大的修復功能。當局部組織受損后,施萬細胞會快速合成SDF-1α,進一步與神經斷端表達的CXCR4結合,促進軸突再生,從而恢復急性神經終端損傷后神經肌肉連接的功能和結構[18,19]。除了CXCR4,SDF-1的相關受體還包括CXCR7。SDF-1/CXCR4/CXCR7復合物不僅能促進神經前體細胞(neural precursor cells, NPCs)的遷移、增殖和分化,還能促進軸突的延伸和分支,支持再髓鞘的形成[2,4]。研究表明,通過骨髓間質干細胞移植可以改善糖尿病神經病變,這是通過誘導周圍神經的神經營養作用、血管生成和髓鞘再生來實現的[20]。通過前文的內容可以推測,SDF-1可以通過趨化骨髓間質干細胞來改善神經病變。另一方面,各種神經損傷和糖尿病神經病變引起的慢性疼痛,有學者認為SDF-1/CXCR4軸可能參與其中的疼痛過程[21-23]。其機制可能是SDF-1可以趨化炎細胞至損傷部位,促進神經炎癥的發生和神經-膠質相互作用。研究發現,使用CXCR4受體阻滯劑(AMD3100)可以改善相應的神經疼痛[24],進一步證明了SDF-1/CXCR4軸在神經疼痛中的作用。因此,可以將SDF-1/CXCR4軸作為減輕患者疼痛、修復神經損傷的相應靶點。

4 SDF-1對皮膚創傷后瘢痕的作用

有文獻證實,SDF-1/CXCR4軸參與心臟、肝臟、腎臟及皮膚纖維化的過程[25]。當SDF-1/CXCR4軸在皮膚受傷后過度活化,會導致過度的纖維組織形成,從而形成疤痕[26]。這種過度纖維組織的形成會破壞原有的皮膚組織結構,導致皮膚附屬器的減少,使皮膚的出汗和散熱功能受到障礙,嚴重影響患者的日常生活質量。目前,治療瘢痕疙瘩的方法主要有類固醇局部注射、手術切除和放療等,但這些方法存在易復發的問題。術后輔助放療目前雖是一種不錯的治療方案,但需對放射源和照射劑量嚴格選擇,否則會引發局部潰瘍或皮膚色沉等不良反應[27]。前面提到,SDF-1/CXCR4軸可以促進炎癥的產生,而嚴重的炎癥反應會進一步導致組織纖維化,從而形成瘢痕。另一方面,SDF-1在人體皮膚中樹突狀細胞、成纖維細胞及內皮細胞中表達,當皮膚受到創傷時,真皮中成纖維細胞上CXCR4受體的表達增加,進而增加局部成纖維細胞的浸潤,從而促進疤痕的形成[26]。有研究表明,AMD3100可在皮膚損傷修復的炎癥反應階段適當減少招募表達CXCR4的炎細胞,減輕炎癥反應,從而減輕后續組織過度增生[17,28]。因此,干預SDF-1/CXCR4軸的作用可以減少組織纖維化的程度,可能為無疤痕修復提供重要的思路。

5 小結與展望

SDF-1/CXCR4軸在皮膚創傷修復、外周神經的修復及瘢痕形成中發揮重要的作用,它可以作為一個治療的靶點,通過調節SDF-1/CXCR4軸的活性,可以促進創傷和神經的修復,減少創傷后的疤痕形成,甚至達到無疤的效果;此外,SDF-1/CXCR4軸似乎也可以作為一個鎮痛的靶點,這意味著,通過調控SDF-1/CXCR4軸的活性,可能可以減輕患者的疼痛感,為疼痛治療提供新的途徑。

總之,SDF-1/CXCR4軸在皮膚創傷修復、外周神經損傷修復以及疤痕形成中都發揮著不同的作用,為未來的研究者在治療皮膚創傷和神經損傷方面提供新的希望。