宮頸癌同步放化療急性放射性腸炎的劑量學參數分析

胡靜 王旭 龔筱欽 凌銳 游濤 戴春華 田野 陳飛

1江蘇大學附屬醫院放療科（江蘇鎮江 212000）；2蘇州大學附屬第二醫院放療科（江蘇蘇州 215000）

宮頸癌是全球女性最常見的惡性腫瘤之一，據統計大約有80%的宮頸癌患者需要接受放射治療［1］。急性放射性腸炎（acute radiation enteritis，ARE）是宮頸癌放療患者最常見的腸道并發癥之一，其主要發生在放療期間或者放療后3個月內［2-3］。研究表明ARE可降低患者的生活質量，嚴重者甚至導致治療中斷，影響臨床療效［4-5］。如何優化放療計劃危及器官劑量以減輕放療不良反應一直是臨床關注的重要問題［6-9］。本研究以158例宮頸癌同步放化療患者為研究對象，分析危及器官劑量與ARE的關系，為臨床設計放療計劃時優化腸道劑量限值提供數據支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料以2014年1月至2019年12月在我院放療科接受同步放化療的宮頸癌患者為研究對象，收集患者的一般臨床資料，包括年齡、手術史、合并糖尿病/高血壓、營養狀況、體質量指數（body mass index，BMI）、腫瘤大小、FIGO分期、淋巴結轉移等。患者納排標準：（1）病理學確診為宮頸癌且首次接受盆腔放療；（2）臨床分期為ⅠB-ⅣA期（2014版FIGO分期）；（3）有放療結束后至少3個月的隨訪記錄；（4）排除確診時已存在遠處轉移（ⅣB期）；（5）排除既往有慢性腸病的患者；（6）排除伴有其他嚴重疾病的患者，如心、肺、肝、腎功能不全。根據以上標準，共納入158例患者，年齡30 ～ 77歲，中位年齡52歲；病理類型鱗癌136例，腺癌22例；FIGO分期ⅠA-ⅠB期37例，ⅡA-ⅡB期88例，ⅢA-ⅢB期31例，ⅣA期2例；手術74例，未手術84例；接受調強放射治療（intensity modulated radiotherapy，IMRT）94例，三維適形放射治療（three-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT）64例。數據的回顧性收集和分析獲得了倫理委員會批準（批件號：KY2021K0901）。具體臨床資料見表1。

表1 ≥ 2級ARE與臨床資料的單因素分析Tab.1 Univariate analysis of the patients′ clinical data for grade ≥ 2 ARE 例（%）

1.2 治療方案所有患者放療體位為仰臥位，真空墊固定，雙手上舉，使用CT定位，重建層厚為3 ～5 mm。將掃描后的CT圖像傳輸至瓦里安Eclipse計劃系統并勾畫腫瘤靶區和危及器官，其中宮頸癌臨床靶區勾畫參照RTOG宮頸癌臨床靶區勾畫標準；危及器官包括腸袋、直腸、膀胱、骨髓、雙側股骨頭。其中腸袋定義為小腸與升結腸、橫結腸、降結腸和乙狀結腸最外邊緣的連線，包括全部的小腸和大腸（除去直腸和肛門）。放療處方劑量為45 ～ 50 Gy，1.8 ～ 2.0 Gy/次；盆腔陽性淋巴結同步加量10 ～ 20 Gy。通過劑量體積直方圖（dose volume histogram，DVH）統計腸袋和直腸接受≥ 5、10、20、30、40及50 Gy劑量照射的體積（V5、V10、V20、V30、V40、V50）以及平均劑量（Dmean）。在放療期間同步順鉑化療，30 ～ 40 mg/m2，每周1次，共4 ～ 6次。

1.3 ARE的診斷標準ARE的嚴重程度根據美國衛生和公共服務部常見不良事件評價標準（CTCAE）5.0進行分級（包括腹瀉、小腸結腸炎及直腸炎）。從患者放療開始直到放療結束后3個月，依據最嚴重的一次毒性反應進行記錄分級。

1.4 統計學方法采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析，計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；符合正態分布的劑量學參數以均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗；不符合正態分布的劑量學參數以M（P25，P75）表示，并采用非參數Mann-WhitneyU檢驗。對劑量學參數繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，根據約登指數確定最佳臨界值，并計算ROC曲線下面積（area under the curve，AUC）。采用logistic回歸模型分析ARE ≥ 2級的危險因素，P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ARE發生情況158例患者均接受了完整的放射治療，其中有117例（74.05%）在放療期間或放療結束后3個月內出現ARE，主要表現為腹瀉、腹痛、血便或黏液便，根據CTCAE 5.0 ARE分級標準，0級41例（25.95%），1級91例（57.59%），2級23例（14.56%），3級3例（1.90%），4 - 5級0例。其中，ARE ≥ 2級組26例（16.46%），ARE ＜ 2級組132例（83.54%）。

2.2 發生ARE ≥ 2級的一般臨床資料單因素分析表1展示了宮頸癌同步放化療患者的一般臨床資料與發生ARE ≥ 2級的關系。結果顯示年齡≥52歲的患者ARE ≥ 2級的發生率明顯高于年齡＜52歲的患者（χ2= 5.911，P＜ 0.05）；營養不良是發生ARE ≥ 2級的危險因素（χ2= 13.420，P＜ 0.05）；對比IMRT放療技術，3D-CRT技術與ARE ≥ 2級的發生顯著相關（χ2= 5.713，P＜ 0.05）。

2.3 發生ARE ≥ 2級的劑量學參數單因素分析由表2可見，發生ARE ≥ 2級患者的各劑量參數均高于ARE ＜ 2級患者。其中對于腸袋的V5、V30、V40、V50和平均劑量，兩組之間的差異有統計學意義（Z = -3.866、-2.199、-3.737、-1.977、-3.325，P＜ 0.05）；對于直腸V5、V10、V20、V30、V40和V50，兩組之間差異有統計學意義（Z= -2.309、-2.727、-2.776、-2.299、-2.956、-2.006，P＜ 0.05）。

表2 ≥ 2級ARE與劑量學參數的單因素分析Tab.2 Univariate analysis of dosimetric parameters for grade ≥ 2 acute radiation enteritisM（P25，P75）

2.4 發生ARE ≥ 2級的多因素分析將單因素分析中有統計學意義的指標納入logistic多因素回歸分析，結果顯示營養狀態（P= 0.004）、放療技術（P= 0.042）、腸袋V5（P= 0.007）、腸袋V40（P=0.007）、直腸V50（P= 0.008）是宮頸癌同步放化療患者發生ARE ≥ 2級的獨立影響因素（表3）。

表3 158例宮頸癌同步放化療≥ 2級ARE的多因素logistic分析Tab.3 Multivariate Logistic analysis for grade ≥ 2 acute radiation enteritis in 158 cases of cervical cancer undergoing concurrent chemoradiotherapy

2.5 ARE ≥ 2級劑量學獨立影響因素的ROC曲線結果本研究為ARE ≥ 2級的劑量學獨立影響因素腸袋V5、V40和直腸V50繪制ROC曲線。腸袋V5、V40的AUC分別為0.740（95%CI：0.638 ～0.842；P＜ 0.05）、0.732（95%CI：0.610 ～ 0.855；P＜0.05）；直腸V40的AUC為0.621（95%CI：0.482 ～0.760；P＞ 0.05）。見圖1。

圖1 劑量學參數預測≥ 2級ARE的ROC曲線Fig.1 ROC curves of dosimetric parameters predicting grade ≥ 2 acute radiation enteritis

3 討論

同步放化療作為局部晚期或術后存在高危因素的宮頸癌患者的主要治療方法，明顯改善了宮頸癌患者的治療效果，提高了生存率［10-12］。但也有研究表明，化療會增加腸道組織對射線的敏感性，同步放化療的患者急性腸道毒性反應明顯增加［13-15］。KUMAR等［16］研究發現接受同步放化療的宮頸癌患者中，有腸道并發癥的患者小腸V30-45和平均劑量明顯高于無腸道并發癥的患者。本研究158例同步放化療患者中共有117例發生了ARE，發生率為74.05%，其中≥ 2級ARE的發生率為16.46%，這與既往研究結果相近［17-18］。

有研究指出營養不良的癌癥患者治療效果較差，放療后并發癥增加［19-20］。因此本研究每周一次對患者進行營養風險篩查，對于有營養風險的患者使用患者主觀整體評估（patient-generated subjective global assessment，PG-SGA）進行營養評估，以判斷有無營養不良［21］。多因素分析顯示營養不良的患者ARE ≥ 2級的發生率是營養良好患者的11.25倍（P= 0.004），分析其可能原因是營養不良影響腸道組織修復功能及消化吸收功能，進而增加患者放射性腸炎發生風險。因此，在抗腫瘤治療的同時應積極改善患者的營養狀況，以期降低放療不良反應的發生。

調強放療作為一種新型放療技術，主要通過提高靶區適形度來增加腫瘤組織劑量和減少周圍正常組織受量，與既往常規放療相比，調強放療有助于優化放射野，可降低血液、胃腸道及泌尿生殖道相關毒性反應［22-23］。GUY等［24］研究指出宮頸癌IMRT技術的劑量分布優于3D-CRT技術。本研究中放療技術是≥ 2級ARE的獨立影響因素，接受3D-CRT技術的患者≥ 2級ARE的發生率顯著高于接受IMRT技術的患者（OR= 10.390，P= 0.042），這說明IMRT技術造成的放射性腸道損傷的風險更低，分析其原因是IMRT技術的腸道組織受照劑量低于3D-CRT技術，IMRT技術能更好地保護周圍正常腸道組織。

研究表明盆腔惡性腫瘤患者放療后發生急性腸道毒性反應存在很強的劑量-體積關系，目前臨床醫師在宮頸癌放療時習慣將腸道組織勾畫為腸袋和直腸，但對于腸袋受照劑量與放射性腸炎的關系尚未有學者進行研究［16，25-26］。本組多因素分析發現，腸袋V5、V40和直腸V50是宮頸癌患者發生ARE ≥ 2級的獨立危險因素（P= 0.007、0.007、0.008），而且ROC曲線顯示腸袋V5、V40是ARE ≥2級的顯著預測因子（AUC ＞ 0.7，P＜ 0.05）。因此，臨床設計放療計劃時可以通過改善腸道劑量分布，減少腸袋低劑量和高劑量照射范圍，以降低放射性腸炎的發生及嚴重程度。

綜上所述，ARE是宮頸癌同步放化療的常見并發癥，設計放療計劃時應重點考慮腸袋V5、V40劑量，合理優化放療計劃腸袋的劑量，以期降低ARE ≥ 2級的發生率。但本研究為單中心研究，今后尚需要增加樣本量以及開展多中心的前瞻性研究來進一步驗證臨床結果。