高尿酸血癥對急性心肌梗死發病和預后的影響研究進展

盛建龍 劉妮娜

安徽醫科大學第二附屬醫院1心血管內科，2內分泌科 （合肥 230601）

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（簡稱冠心病）導致的急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是心血管疾病所致死亡最主要的病因之一［1］。高尿酸血癥在AMI的發生、發展和預后中的作用日益引起重視［2］。TALPUR等［3］平均隨訪4年的觀察性研究發現，無癥狀高尿酸血癥患者AMI發病率高于對照組（1.6%vs.0.7%）。況且，高尿酸血癥增加接受經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）后AMI患者的遠期死亡風險（34.1%vs.21.5%）［4］。但是也有研究［5］未發現高尿酸血癥與AMI的不良預后相關。所以在高尿酸血癥與AMI發病和預后的相關性問題上目前仍存在爭議，現將高尿酸血癥與AMI關系的研究進展進行綜述。

1 高尿酸血癥與AMI發病風險相關

尿酸（uric acid，UA）是內源性嘌呤代謝產物，由黃嘌呤經黃嘌呤氧化酶作用后產生。由于人體缺乏尿酸酶，尿酸不能轉化為尿囊素，導致人體中血尿酸（serum uric acid，SUA）水平高于其他哺乳動物［6］。尿酸生成增多或排泄障礙導致高尿酸血癥，可引起痛風，并影響腎臟功能。高尿酸血癥是指正常飲食狀態下，不同時間2次檢測空腹SUA水平男性＞ 420 μmol/L（7 mg/dL），女性＞ 360 μmol/L（6 mg/dL）［7］。該病在中國的發病率約 6.4%，美國的發病率約20%［8-9］。高尿酸血癥在我國目前已成為繼糖尿病之后又一常見代謝性疾病［10］，并已成為心血管疾病的危險因素之一［2，11］。

尿酸對氧化應激反應的影響存在兩面性，其生理濃度下有一定的抗氧化作用［12］。同時，尿酸作為鐵離子螯合劑，抑制鐵參與的氧化，在神經系統疾病中起到保護作用［13］。然而，過高的SUA通過降低內皮一氧化氮合酶活性和一氧化氮（nitric oxide，NO）釋放，降低NO的生物利用度，損害內皮細胞功能，影響動脈粥樣硬化性心血管疾病的發生與發展［14］。TALPUR等［3］基于無心血管疾病和心血管疾病危險因素人群的觀察性研究，平均隨訪4年，發現無癥狀高尿酸血癥患者AMI發生率高于對照組（1.6%vs.0.7%）。TIAN等［15］納入71 449例患者的大型前瞻性觀察性研究中，在2年的隨訪期間測定SUA水平，根據基線和隨訪時血尿酸水平，將患者分為四類：（1）持續低水平SUA組；（2）SUA水平升高組；（3）SUA水平降低組；（4）持續高水平SUA組。隨訪研究發現持續高水平SUA是患者發生AMI的獨立危險因素，發病率為2.7/1 000人年。提示基線及持續的高尿酸血癥可作為AMI發病的獨立危險因素。

2 高尿酸血癥影響AMI患者預后

高尿酸血癥不但是AMI發病的危險因素，而且與AMI患者的不良預后相關［16-17］。KU?MA等［16］納入549例急性非ST段抬高的急性心肌梗死（non-ST-elevation myocardial infarction，NSTMI）患者的研究發現，SUA水平升高的患者與對照組比較，具有1.5倍高的死亡風險。LAZZERI等［18］觀察了466例接受急診PCI治療的急性ST段抬高型心肌梗死（ST elevation myocardial infarction，STEMI）患者SUA和住院死亡率之間的關系，發現入院時SUA ＞ 6.5 mg/dL與較高的住院期間病死率相關（OR= 3.9，P＜ 0.001）。KAYA等［17］觀察2 249例接受急診PCI治療的STEMI患者的SUA與短期和長期死亡率之間的關系。發現高尿酸血癥患者的住院期間病死率和長期病死率均顯著高于SUA正常患者（分別為9%vs.2%，10%vs.4%，均P＜ 0.001）。上述研究提示高尿酸血癥是AMI患者PCI術后預后不良的危險因素。

但是，也有些研究［5，19］未能發現SUA與AMI不良結局之間的相關性。LAZZERI等［19］納入856例STEMI患者的研究中發現SUA水平每增加1 mg/dL與STEMI患者重癥監護病房內較高的病死率相關（UA每升高1 mg/dL，OR= 1.24，P＜ 0.05）。然而，當調整腎功能和肌鈣蛋白影響因素后，SUA不再與早期病死率的增加相關（UA每升高 1 mg/dL，OR= 1.02，P= 0.85）。這提示高尿酸血癥和其合并的其他心血管危險因素，比如糖尿病、高血壓、腎功能異常、肥胖、高炎癥反應等［20］，共同增加了AMI患者不良預后的風險。盡管不是所有的高尿酸血癥對AMI患者預后影響的研究結果都一致，但大多數研究表明，在AMI患者中，特別是接受PCI治療的AMI患者中，SUA水平升高與AMI不良結局相關，而這種預測價值存在閾值效應。既往研究發現的SUA預測AMI不良預后的閾值在6.5 ～ 7.0 mg/dL之間。因此，SUA作為一種容易獲得的生物標志物，可以幫助我們對AMI患者進行短期和長期預后風險分層。

3 高尿酸血癥影響AMI預后的可能機制

LIU等［21］在ApoE-/-小鼠動脈粥樣硬化動物模型實驗中發現，高尿酸血癥可以增加主動脈動脈粥樣硬化斑塊中巨噬細胞浸潤、脂質堆積，斑塊內細胞的凋亡，抑制細胞自噬，增大動脈粥樣硬化斑塊壞死核心和降低斑塊膠原纖維結締組織比例，進而增加斑塊體積和易損性。高尿酸還可以縮短小鼠的活化部分凝血活酶時間和凝血酶原時間，降低了組織纖溶酶原激活物水平，增加了血栓形成風險［22］。KOBAYASHI等［23］在急性冠脈綜合征患者（其中95%的患者是STEMI或NSTEMI）中使用光學相干斷層掃描的研究表明，與沒有高尿酸血癥的患者相比，在高尿酸血癥患者中更容易觀察到冠狀動脈粥樣斑塊破裂和紅色血栓形成。MANDURINO-MIRIZZI等［24］在2 369例行急診PCI治療的STEMI患者的研究中發現，高尿酸血癥患者具有較高入院時的C-反應蛋白水平，和較高的PCI術后24 h和48 h的中性粒細胞、中性粒細胞/淋巴細胞比值水平，反映了高尿酸血癥患者具有較高的炎癥反應狀態。

MANDURINO-MIRIZZI等［25］在101例接受急診PCI治療的STEMI患者中探索了SUA水平和心肌梗死面積大小之間的關系，在STEMI急性期（3 ～ 5 d）和隨訪期（4 ～ 6個月）行心臟磁共振檢查（cardiac magnetic resonance，CMR）。在急性CMR成像中，他們發現高尿酸血癥組（SUA ≥ 6.8 mg/dL）比正常尿酸組患者組有較大的延遲增強體積［（42.3 ± 22.0）mLvs.（29.1 ± 15.0）mL，P＜ 0.01］。提示尿酸升高組的心肌梗死面積較對照組增加了30%。隨訪期間CMR評估的心肌梗死面積在尿酸升高組仍高于尿酸正常組。分析其原因發現，高尿酸血癥組PCI術后的TIMI（thrombolytic in myocardial infarction）血流分級與正常尿酸對照組沒有差異，但是反映心肌微循環灌注的心肌灌注分級（myocardial blush grade，MBG）不良患者（定義為MBG ＜ 2）的比例在高尿酸血癥組高于正常尿酸組（44.4%vs.13.6%，P＜ 0.05）。平均隨訪7.3年，高尿酸患者組具有較高的病死率（18.8%vs.2.4%，P＜ 0.05）。這項研究發現表明高尿酸血癥對心肌梗死面積的影響主要在AMI急性期，高尿酸血癥可能通過降低心肌微循環灌注，增加AMI急性期心肌缺血再灌注損傷導致心肌梗死面積增大。上述研究提示高尿酸血癥可能會通過促進動脈粥樣硬化斑塊病變進展，增加斑塊的不穩定性，促進冠狀動脈內血栓形成，增加機體炎癥，降低PCI術后心肌灌注，增加心肌梗死范圍，降低左心室射血分數，惡化心功能，影響AMI患者預后［26］。

4 降尿酸治療對AMI發病和預后的影響

高尿酸血癥可以引起痛風發作、關節炎、腎結石，指南建議對于高尿酸血癥合并痛風，或者無癥狀高尿酸血癥SUA水平≥ 540 μmol/L（9 mg/dL）的患者建議給予降尿酸治療［27］。非選擇性的黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌醇和選擇性的黃嘌呤氧化酶抑制劑非布司他是臨床常用的降尿酸藥物。

MACKENZIE等［28］在多中心，前瞻性，隨機對照設計的ALL-HEART研究中，別嘌呤在年齡60歲以上未合并痛風的缺血性心臟患者中應用，未能降低非致命性心肌梗死、卒中，及心血管原因的死亡等主要終點事件發生率（11.0%vs.11.3%，P= 0.65）和全因死亡率（10.1%vs.10.6%，P= 0.77）。近期發表的關于別嘌醇治療合并高尿酸血癥的AMI患者的臨床研究也未發現別嘌醇治療具有臨床終點事件的獲益［29］。有關于非布司他治療高尿酸血癥的meta分析研究［30］未能發現非布司他治療可以降低AMI發病風險。雖然高尿酸血癥是AMI發病和不良預后的影響因素，但是使用降尿酸藥物治療高尿酸血癥的研究未發現明顯的臨床獲益，可能與降尿酸藥物本身可能存在的心血管副作用有關［31］，所以仍需要探尋更為安全的降尿酸藥物［32］。EMPEROR-Reduced研究［33］證實了鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（sodium-glucose cotransporter-2 inhibition，SGLT2i）恩格列凈的降尿酸作用。然而，該研究事后分析發現恩格列凈在預防心血管終點事件方面的獲益，既獨立于基線血尿酸水平，也獨立于治療4周后的血尿酸水平變化，提示其在降低心血管死亡和心衰惡化住院風險方面的獲益與其降尿酸作用無關。SGLT2i治療AMI合并高尿酸血癥是否有一定的臨床獲益需要進一步研究證實。

5 總結與展望

較多的臨床研究發現高尿酸血癥是AMI發病和預后不良的影響因素［3-4，15-17，34］，機制研究提示高尿酸血癥可能通過促進動脈粥樣斑塊進展、血栓高凝狀態、炎癥、微循環栓塞、增加心肌梗死面積等機制惡化AMI患者病情，從而影響其預后。基因多態性有可能是高尿酸血癥與AMI相關關系的關聯因素［35］。降尿酸藥物別嘌醇和非布司他雖然可以降低血尿酸水平，但目前還沒有有力的證據證明這些藥物在治療高尿酸血癥的同時可以明顯降低AMI發病率和死亡率。雖然SGLT2i藥物恩格列凈治療可以降低SUA和心血管事件，但事后分析發現恩格列凈的心血管獲益獨立于SUA下降。所以，目前仍需要更多的研究在細胞學和分子生物學層面進一步證實高尿酸血癥對AMI發病和不良預后的因果關系，并研發新的藥物在適度控制尿酸水平的同時降低心血管事件發生率。