補(bǔ)肺化痰定喘湯對(duì)肺腎虧虛型慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的臨床療效

楊 華，吳洪皓，盧 偉，王玉梅，黎國慶，朱 慧

（贛州市中醫(yī)院，江西 贛州 341000）

慢性阻塞性肺疾病是一種以反復(fù)咳嗽咳痰、胸悶氣喘為主要表現(xiàn)，持續(xù)氣流受限為特征的呼吸系統(tǒng)炎癥性疾病，一旦發(fā)生則呈現(xiàn)不可轉(zhuǎn)趨勢，隨著病情發(fā)展可合并肺動(dòng)脈高壓，進(jìn)而引起右心衰竭，是導(dǎo)致病死率高的主要因素［1］，近年來其發(fā)病率明顯升高，我國患者約3 000 萬，并且隨著年齡增長而升高［2］。目前認(rèn)為，慢性阻塞性肺疾病重要特征為氣道炎癥與高反應(yīng)，受感染影響急性發(fā)作，咳嗽等癥狀急劇加重，嚴(yán)重時(shí)可危及生命［3］。

研究表明，炎癥反應(yīng)持續(xù)存在可引起小氣道纖維化，進(jìn)而氣道重塑，因此調(diào)控炎性因子有重要意義［4］。西醫(yī)大多采用抗感染、糖皮質(zhì)激素吸入治療慢性阻塞性肺疾病，可改善臨床癥狀，但效果有限。中醫(yī)認(rèn)為，宿痰阻肺是慢性阻塞性肺疾病發(fā)病基礎(chǔ)，與肺、脾、腎等臟腑相關(guān)，肺主呼吸，腎主納氣，肺腎虧虛是常見證型［5］。補(bǔ)肺化痰定喘湯由玉屏風(fēng)散聯(lián)合定喘湯調(diào)整而來，具有較強(qiáng)的補(bǔ)益肺腎、化痰平喘功效，故本研究考察該方對(duì)肺腎虧虛型慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2020 年5 月至2022 年11 月收治于贛州市中醫(yī)院的138 例肺腎虧虛型慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組69 例。其中，對(duì)照組年齡42 ～72歲； 體質(zhì)量54～98 kg； 慢性阻塞性肺疾病病程4 ～37 個(gè)月； 急性加重6 ～29 h，而觀察組年齡41 ～74歲； 體質(zhì)量53～97 kg； 慢性阻塞性肺疾病病程3 ～39 個(gè)月； 急性加重5～27 h，其他一般資料見表1，可知差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（編號(hào)20200013）。

表1 2 組一般資料比較［例（%），±s，n＝69］Tab.1 Comparison of general data between the two groups ［case （%），±s，n＝69］

表1 2 組一般資料比較［例（%），±s，n＝69］Tab.1 Comparison of general data between the two groups ［case （%），±s，n＝69］

組別平均年齡/歲平均體質(zhì)量/kg平均慢性阻塞性肺疾病病程/月合并疾病糖尿病高血脂高血壓其他對(duì)照組52.29±5.9174.63±6.848.09±1.6218（26.07）29（42.03）15（21.74）6（8.69）觀察組53.05±5.7473.15±6.578.37±1.7919（27.54）28（40.58）13（18.84）4（5.80）

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)（慢性阻塞性肺疾病急性加重期）參考文獻(xiàn)［6］ 報(bào)道，（1） 有慢性阻塞性肺疾病病史，咳嗽咳痰反復(fù)發(fā)作，病情恢復(fù)至急性加重前狀態(tài)，有痰咳嗽、氣短、氣喘、發(fā)燒； （2） 叩診呈過清音，出現(xiàn)桶狀胸，肋間隙增寬； （3） 白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著升高，符合細(xì)菌感染；（4） 支氣管舒張劑吸入后進(jìn)行肺功能測定，F(xiàn)EV1/FVC＜70%。

1.2.2 中醫(yī)（肺腎虧虛型） 參考文獻(xiàn)［7］ 報(bào)道，主證咳嗽咳痰，胸悶氣喘，氣短； 次證自汗，腰膝酸軟； 舌淡，苔薄白，脈沉細(xì)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1） 符合“1.2” 項(xiàng)下診斷標(biāo)準(zhǔn)，需要入院治療； （2） 年齡40 ～75 歲； （3） 患者了解相關(guān)研究風(fēng)險(xiǎn)，簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1） 對(duì)受試藥物過敏； （2） 慢性阻塞性肺疾病緩解期； （3） 妊娠期婦女； （4）精神障礙，不能溝通； （5） 合并肺部感染、支氣管哮喘、肺結(jié)核等呼吸道疾病； （6） 治療依從性差； （7） 生命體征不平穩(wěn)。

1.5 治療手段 對(duì)照組采用常規(guī)治療，包括低流量吸氧、檢測生命體征、化痰止咳，以及沙丁胺醇（上海信誼金朱藥業(yè)有限公司，2.5 mL/支，批號(hào)20191103、20211209） 2.5 mL＋0.9%氯化鈉溶液3 mL 霧化吸入，每天3 次，每次15 min，若發(fā)生感染則采用注射用頭孢曲松鈉（西南制藥股份有限公司，批號(hào)20191005、20211004） 2 g，每天1 次。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用補(bǔ)肺化痰定喘湯，組方藥材炙黃芪30 g，人參、蛤蚧各6 g，麩炒白術(shù)、熟地黃、山茱萸各15 g，姜半夏、麻黃、款冬花、地龍、丹參、桑白皮、陳皮、蘇子各10 g，炙甘草3 g，食欲降低者，加砂仁6 g； 乏力明顯者，人參增至10 g； 畏寒者，加制附片10 g； 五心煩熱者，加地骨皮10 g，均來自醫(yī)院中藥房，每天1 劑。2組均連續(xù)治療4 周。

1.6 指標(biāo)檢測

1.6.1 主要指標(biāo) （1） FVC、FEV1/FVC、PEF，由醫(yī)院肺功能室采用肺功能儀（日本美能公司，型號(hào)AS-507） 測定；（2） 6 min 步行距離；（3） 慢性阻塞性肺疾病評(píng)估測試評(píng)分（CAT）［6］，包括咳嗽、睡眠、活動(dòng)、爬樓、咳痰、胸悶、外出，依據(jù)嚴(yán)重程度分為3 級(jí)，最高5 分，得分越高，癥狀越嚴(yán)重； （4） 中醫(yī)證候評(píng)分［7］，包括咳嗽咳痰（2 分，偶有咳嗽咳痰； 4 分，咳嗽咳痰反復(fù)發(fā)作，日常生活受影響，藥物干預(yù)后緩解，但會(huì)復(fù)發(fā)； 5 分，持續(xù)存在）、胸悶氣喘/氣短（2 分，偶有發(fā)作，可忍受，可自行緩解； 4 分，胸悶氣喘/氣短反復(fù)，藥物干預(yù)后緩解，但可復(fù)發(fā)； 6 分，癥狀嚴(yán)重，出現(xiàn)三凹征）、自汗/腰膝酸軟（1 分，程度輕，偶有發(fā)作，1 周內(nèi)發(fā)作天數(shù)不足3 d； 2分，反復(fù)發(fā)作，1 周內(nèi)發(fā)作天數(shù)3～6 d； 3 分，1 周內(nèi)每天都發(fā)作）。

1.6.2 次要指標(biāo) （1） 血清MMP-2、HIF-1α、TGF-β1 水平，采用ELISA 法檢測，相關(guān)試劑盒均由上海研卉生物科技有限公司提供，批號(hào)20200301、20211206； （2） 血清IL-6、Gal-3 水平，采用ELISA 法檢測，相關(guān)試劑盒均由南京建成科技有限公司提供，批號(hào)20200203、20220602。

1.7 療效評(píng)價(jià) 參考文獻(xiàn)［7］ 報(bào)道，（1） 顯效，治療后發(fā)熱、咳嗽咳痰等癥狀明顯改善，中醫(yī)證候評(píng)分降低≥70%，聽診時(shí)肺部不再產(chǎn)生哮鳴音；（2） 有效，治療后發(fā)熱、咳嗽咳痰等癥狀緩解，中醫(yī)證候評(píng)分降低30% ～69%，聽診時(shí)肺部不再出現(xiàn)哮鳴音； （3） 無效，治療后上述癥狀未緩解。總有效率＝ ［（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)） /總例數(shù)］ ×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過SPSS 22.0 軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，以（±s） 表示，組間比較采用t檢驗(yàn)； 計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)（雙側(cè)檢驗(yàn)）。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清MMP-2、HIF-1α、TGF-β1 水平 由表2可知，治療后2 組MMP-2、HIF-1α、TGF-β1 水平降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05）。

表2 2 組血清MMP-2、HIF-1α、TGF-β1 水平比較（±s，n＝69）Tab.2 Comparison of serum MMP-2，HIF-1α and TGF-β1 levels between the two groups （±s，n＝69）

表2 2 組血清MMP-2、HIF-1α、TGF-β1 水平比較（±s，n＝69）Tab.2 Comparison of serum MMP-2，HIF-1α and TGF-β1 levels between the two groups （±s，n＝69）

注： 與同組治療前比較，＃P＜0.05； 與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。

組別MMP-2/（ng·mL-1）HIF-1α/（ng·L-1）TGF-β1/（μg·L-1）治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組82.95±9.3867.81±6.24＃96.16±11.6574.15±12.95＃81.26±8.9768.64±4.16＃觀察組83.18±9.5149.69±5.18＃△97.61±11.0358.62±9.51＃△82.36±8.3952.08±5.37＃△

2.2 血清Gal-3、IL-6 水平 由表3 可知，治療后2 組Gal-3、IL-6 水平降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05）。

表3 2 組血清Gal-3、IL-6 水平比較（±s，n＝69）Tab.3 Comparison of serum Gal-3 and IL-6 levels between the two groups （±s，n＝69）

表3 2 組血清Gal-3、IL-6 水平比較（±s，n＝69）Tab.3 Comparison of serum Gal-3 and IL-6 levels between the two groups （±s，n＝69）

注： 與同組治療前比較，＃P ＜0.05； 與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。

組別Gal-3/（ng·mL-1）IL-6/（pg·mL-1）治療前治療后治療前治療后對(duì)照組14.90±2.75 11.61±2.04＃ 127.13±14.62 98.12±6.90＃觀察組15.18±3.278.47±1.38＃△129.27±15.27 61.63±4.01＃△

2.3 肺功能指標(biāo) 由表4 可知，治療后2 組PEF、FEV1/FVC 升高 （P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），但FVC 無明顯差異（P＞0.05）。

表4 2 組肺功能指標(biāo)比較（±s，n＝69）Tab.4 Comparison of pulmonary function indices between the two groups （±s，n＝69）

表4 2 組肺功能指標(biāo)比較（±s，n＝69）Tab.4 Comparison of pulmonary function indices between the two groups （±s，n＝69）

注： 與同組治療前比較，＃P＜0.05； 與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。

組別FVC PEF FEV1/FVC治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組2.09±0.272.18±0.193.45±0.604.04±0.93＃57.24±5.1765.03±6.15＃觀察組2.13±0.302.37±0.243.57±0.674.73±0.89＃△56.63±5.4970.85±5.64＃△

2.4 6 min 步行距離、CAT 評(píng)分、中醫(yī)證候評(píng)分 由表5 可知，治療后2 組6 min 步行距離延長（P＜0.05），CAT 評(píng)分、中醫(yī)證候評(píng)分降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05）。

表5 2 組6 min 步行距離、CAT 評(píng)分、中醫(yī)證候評(píng)分比較（±s，n＝69）Tab.5 Comparison of 6-minute walk distances，CAT scores and TCM syndrome scores between the two groups （±s，n＝69）

表5 2 組6 min 步行距離、CAT 評(píng)分、中醫(yī)證候評(píng)分比較（±s，n＝69）Tab.5 Comparison of 6-minute walk distances，CAT scores and TCM syndrome scores between the two groups （±s，n＝69）

注： 與同組治療前比較，＃P＜0.05； 與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。

組別6 min 步行距離/m CAT 評(píng)分/分中醫(yī)證候評(píng)分/分治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組207.97±38.19318.73±42.16＃13.37±1.978.13±1.16＃17.76±2.167.05±0.96＃觀察組209.94±39.21419.53±52.13＃△13.69±1.845.42±0.97＃△18.39±2.194.16±0.63＃△

2.5 臨床療效 由表6 可知，觀察組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表6 2 組臨床療效比較［例（%），n＝69］Tab.6 Comparison of clinical effects between the two groups ［case （%），n＝69］

3 討論

慢性阻塞性肺疾病是臨床發(fā)病率較高的氣道慢性炎癥性疾病，患者大多有慢性支氣管炎病史，一旦發(fā)生則預(yù)后較差，可因低氧血癥、血容量提高、血黏度增加等因素引發(fā)肺動(dòng)脈高壓［8］。感染是慢性阻塞性肺疾病急性加重的主要因素，可因嚴(yán)重缺氧而危及生命，治療時(shí)應(yīng)以快速改善氣道炎癥反應(yīng)為目標(biāo)，促進(jìn)缺氧癥狀改善［9］。研究表明，中醫(yī)藥輔助干預(yù)有助于提高療效，彌補(bǔ)了單純西醫(yī)忽略體質(zhì)變化的不足，相關(guān)研究已成為熱點(diǎn)。

Th 細(xì)胞分為Th2 及Th1 亞群，炎性因子失衡與慢性阻塞性肺疾病的關(guān)系已得到共識(shí)，其中IL-6是由Th1 細(xì)胞分泌的炎癥啟動(dòng)因子［10］，高表達(dá)下可使Th1/Th2 平衡向Th1 傾斜，導(dǎo)致單核/巨噬細(xì)胞活化，還可損傷血管內(nèi)皮功能［11］； 可導(dǎo)致氧自由基堆積，故調(diào)控其水平有助于促進(jìn)氧化應(yīng)激失衡恢復(fù)［12］； 其水平升高時(shí)可導(dǎo)致血管受損，引起血管收縮，使血壓升高。Gal-3 參與細(xì)胞凋亡，還參與炎癥反應(yīng)發(fā)生，慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清Gal-3 水平較緩解期患者更高，其水平升高程度與炎癥嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［13］。糖皮質(zhì)激素可減輕氣道炎癥反應(yīng)，降低Gal-3 水平，隨著病情改善后其水平可接近正常［14］。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清IL-6、Gal-3 水平更低，炎癥反應(yīng)得到有效改善。

纖維化是氣道重構(gòu)的基礎(chǔ)，調(diào)控炎癥反應(yīng)有助于預(yù)防該現(xiàn)象。TGF-β1 Smad3/AP 通路激活是引起纖維化的關(guān)鍵機(jī)制，可從多靶點(diǎn)阻礙細(xì)胞外基質(zhì)降解，導(dǎo)致小氣道壁厚度增加［15-16］。MMPs 是一種鋅依賴性蛋白酶，參與細(xì)胞外基質(zhì)代謝、炎癥反應(yīng)和肺纖維化過程，高表達(dá)下可促進(jìn)IL-6 分泌，并且使中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤于細(xì)支氣管壁，最終引起氣道重塑［17］。慢性阻塞性肺疾病患者氧化應(yīng)激失衡，小氣道堵塞，機(jī)體內(nèi)HIF-1α 呈現(xiàn)高表達(dá)，進(jìn)而與肺泡細(xì)胞結(jié)合能力降低［18］，并且急性期時(shí)缺氧狀態(tài)較緩解期明顯加劇，而隨著咳嗽咳痰等癥狀改善后HIF-1α 水平降低［19］。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清MMP-2、HIF-1α、TGF-β1 水平低于對(duì)照組，機(jī)體缺氧狀態(tài)得到有效改善，同時(shí)有助于預(yù)防氣道重塑。

在臨床上關(guān)于胸肺疾病、呼吸生理檢測的研究中，肺功能指標(biāo)具有重要意義，診斷慢性阻塞性肺疾病時(shí)，需證明患者吸入支氣管擴(kuò)張劑后FEV1/FVC＜70%，即存在氣流受限。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后2 組FVC、FEV1/FVC、PEF 均升高，以觀察組更明顯，同時(shí)觀察組總有效率更高，6 min 步行距離更長，CAT、中醫(yī)證候評(píng)分更低，生活質(zhì)量得到改善。

綜上所述，補(bǔ)肺化痰定喘湯可有效減輕肺腎虧虛型慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者臨床癥狀，提高肺功能及運(yùn)動(dòng)耐力，改善生活質(zhì)量，其機(jī)制［20-23］主要包括（1） 調(diào)控炎性因子，減輕炎癥反應(yīng)，降低IL-6 表達(dá)，促進(jìn)氣道炎癥改善； （2） 調(diào)控TGF-β1、MMP-2 水平，預(yù)防纖維化甚至氣道重塑； （3） 調(diào)控HIF-1α 表達(dá)，緩解缺氧狀態(tài)，可能與改善氣道炎癥反應(yīng)有關(guān)； （4） 隨著炎癥反應(yīng)、缺氧狀態(tài)改善，在肺功能指標(biāo)提高方面也顯示出一定優(yōu)勢。今后，將從分子通道水平出發(fā)作進(jìn)一步研究，并可通過延長隨訪時(shí)間來更全面深入地分析療效及機(jī)制。