氫溴酸氘瑞米德韋治療輕、中型新型冠狀病毒感染的療效和安全性

樓頌羔 張萍 錢衛(wèi)星

氫溴酸氘瑞米德韋是一款國內(nèi)自主研發(fā)的新型核苷類口服抗新型冠狀病毒感染（corona virus disease 2019，COVID-19）藥物，是在瑞德西韋母核結構基礎上經(jīng)過氘化、乙酰化等藥物結構優(yōu)化改造后的產(chǎn)物，具有口服生物利用度高、組織分布好、抗病毒復制作用強等特點[1-5]。多項Ⅰ期臨床試驗結果顯示，該藥在健康研究參與者中有良好的安全性、耐受性及藥代動力學特征[6-7]。一項關于氫溴酸氘瑞米德韋治療新型冠狀病毒奧密克戎株感染的開放性、前瞻性隊列研究結果表明，與對照組比較，氫溴酸氘瑞米德韋早期治療組（新型冠狀病毒核酸首次陽性結果5 d 內(nèi)）具有更短的病毒轉(zhuǎn)陰時間，且未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應[8]。另一項氫溴酸氘瑞米德韋對比奈瑪特韋片/利托那韋片治療伴進展為重型或死亡高風險因素的輕、中型COVID-19 患者的Ⅲ期臨床研究結果顯示，患者使用氫溴酸氘瑞米德韋治療的臨床恢復時間更短，安全性表現(xiàn)更好[9]。氫溴酸氘瑞米德韋于2023 年1 月29 日附條件獲批上市，該藥上市前臨床研究主要針對奧密克戎早期變異株；而上市后2023 年第一波疫情基本結束，相關文獻與中國疾控中心監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示[10-13]，2023 年5 至8月國內(nèi)新型冠狀病毒主要流行株為奧密克戎XBB 系列變異株，目前氫溴酸氘瑞米德韋針對該系列變異株的臨床研究仍缺乏。本研究是一項回顧性隊列研究，對比分析氫溴酸氘瑞米德韋治療輕、中型COVID-19住院患者的療效及不良反應，旨在評價該藥上市后對于國內(nèi)新一輪COVID-19 治療的療效與安全性，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2023 年5 月8 日至8 月5 日嵊州市中醫(yī)院收治的242 例COVID-19 住院患者。納入標準：（1）具有COVID-19 的相關臨床表現(xiàn)且新冠病毒核酸檢測陽性；（2）根據(jù)國家衛(wèi)健委《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》[14]臨床分型為輕型、中型COVID-19 患者；（3）年齡≥18 歲。排除標準：（1）治療前診斷為重型、危重型COVID-19 患者；（2）合并細菌、真菌感染患者；（3）首次核酸陽性3 d 后（不含3 d）服用氫溴酸氘瑞米德韋患者；（4）未遵照說明書用法、用量、療程服用氫溴酸氘瑞米德韋患者；（5）服用其他抗COVID-19 藥物者。本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會審查通過（批準文號：SZZYK-2024-03），經(jīng)倫理委員會同意在保護患者隱私和個人信息前提下，準予免除書面知情同意。

1.2 方法 根據(jù)患者是否接受氫溴酸氘瑞米德韋抗病毒治療分為觀察組（169 例）與未服用任何抗COVID-19 藥物的對照組（73 例）；觀察組在常規(guī)止咳化痰、解熱鎮(zhèn)痛等對癥治療基礎上接受1 個療程氫溴酸氘瑞米德韋抗病毒治療（第1 天0.6 g/次，每12 h 服用1 次，第2 至第5 天0.3 g/次，每12 h 服用1 次；連服5 d），對照組僅進行常規(guī)對癥治療。通過電子病歷系統(tǒng)收集患者人口學資料、基礎疾病、首次核酸陽性時間及Ct值、疾病嚴重程度、抗病毒藥使用及不良反應情況、首次核酸陰性時間、臨床恢復時間、是否進展為重癥等信息，分析并比較兩組患者病毒轉(zhuǎn)陰時間、臨床恢復時間、重癥進展率、有效率、藥物不良反應。

1.3 定義 核酸檢測ORF1ab 基因和N 基因Ct值均＜35 定義為核酸陽性，病毒轉(zhuǎn)陰時間是指首次核酸陽性至首次核酸陰性的時間[8]；臨床恢復時間是指該患者主要癥狀消失的時間[9]；進展為重癥是指入院期間病情進展并達到重型或危重型標準。有效指患者病情好轉(zhuǎn)或痊愈出院，無效指患者未愈自動出院或死亡[15]。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料用例數(shù)和構成比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。通過Kaplan-Meier 生存分析計算病毒轉(zhuǎn)陰時間和臨床恢復時間中位值及95%CI[9，16]，組間比較采用log rank 檢驗；使用多因素Cox 回歸模型控制混雜偏倚，計算病毒轉(zhuǎn)陰時間和臨床恢復時間的HR值及95%CI。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者基線特征 納入的242 例患者中男106 例，女136 例；輕型134 例（55.4%），中型108 例（44.6%）；其中的232 例（95.9%）為重型/危重型高危人群，高危因素前3 位分別為心腦血管疾病（179 例，74.0%）、糖尿病（77 例，31.8%）、慢性肺部疾病（42 例，17.4%）。觀察組均在首次核酸檢測陽性后3 d 內(nèi)服藥，均完成5 d療程。兩組患者基線特征比較，年齡、患慢性肺部疾病比例的差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表1。2.2 兩組患者病毒轉(zhuǎn)陰時間、臨床恢復時間比較 Kaplan-Meier生存分析發(fā)現(xiàn)，觀察組病毒轉(zhuǎn)陰時間中位值為6.00（95%CI：5.64～6.36）d，對照組為10.00（95%CI：8.91～11.09）d，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；觀察組臨床恢復時間中位值為7.00（95%CI：6.63～7.37）d，對照組為11.00（95%CI：9.90～12.10）d，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），見圖1。

圖1 兩組患者病毒轉(zhuǎn)陰時間和臨床恢復時間比較

表1 兩組患者基線特征比較

2.3 兩組患者病毒轉(zhuǎn)陰時間、臨床恢復時間的多因素Cox 回歸分析 將兩組基線特征比較存在統(tǒng)計學差異（P＜0.05）的年齡、合并慢性肺部疾病作為潛在混雜因素納入Cox回歸模型，結果發(fā)現(xiàn)，病毒轉(zhuǎn)陰時間HR=2.93（95%CI：2.13～4.02），臨床恢復時間HR=3.63（95%CI：2.59～5.11），均P＜0.01，見表2。

表2 多因素Cox 回歸分析

2.4 兩組患者預后和不良反應比較 觀察組有5 例（3.0%，5/169）進展為重癥，其中4 例好轉(zhuǎn)出院，對照組有2 例（2.7%，2/73）進展為重癥，均未愈出院，兩組轉(zhuǎn)化為重癥比例比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.105，P=0.745）；觀察組痊愈或好轉(zhuǎn)出院168 例，未愈1 例，有效率為99.4%（168/169），對照組痊愈或好轉(zhuǎn)出院71 例，未愈2 例，有效率為97.3%（71/73），兩組有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.217）。

觀察組共9 例患者發(fā)生藥物不良反應，不良反應發(fā)生率為5.3%（9/169），均表現(xiàn)為消化系統(tǒng)癥狀，其中5 例為惡心、嘔吐，2 例為腹瀉，胃部不適、肝功能輕度損傷各1 例。

3 討論

為保證研究結果的準確性，本研究納入接受氫溴酸氘瑞米德韋治療的患者均經(jīng)過嚴格篩查，所有患者符合臨床適應證，且用法用量、用藥時機、療程正確。與以往研究不同的是[8-9，17]，本次納入的患者年齡較大，臨床分型中型比例較高，合并心腦血管疾病、慢性肺部疾病、糖尿病、惡性腫瘤患者比例均較高，而重度吸煙、肥胖患者比例則較低。患者臨床癥狀主要為發(fā)熱、咳嗽，其次為咽痛、肌肉酸痛、胸悶、氣急、消化道癥狀如惡心、嘔吐、納差、胃部不適、腹瀉等，與文獻報道早期奧密克戎變異株感染臨床癥狀相近[18-19]，另有2例合并病毒性結膜炎表現(xiàn)。觀察組病毒轉(zhuǎn)陰中位時間為6.00 d，顯著短于對照組的10.00 d（P＜0.01）。2022年3 月上海開展的一項隊列研究結果顯示，氫溴酸氘瑞米德韋治療COVID-19 患者（首次核酸陽性5 d 內(nèi)服藥）病毒轉(zhuǎn)陰中位時間為8.63 d[8]；比本研究平均病毒轉(zhuǎn)陰時間更長，可能是因為本研究觀察組氫溴酸氘瑞米德韋用藥時機更早（首次核酸陽性3 d 內(nèi)服藥）。同時本研究中臨床恢復中位時間為7.00 d，較對照組的11.00 d 也顯著縮短（P＜0.01）。

既往研究發(fā)現(xiàn)，奈瑪特韋利托那韋能顯著降低重癥轉(zhuǎn)化率及死亡風險[20]；Cao 等[9]則發(fā)現(xiàn)，使用氫溴酸氘瑞米德韋治療COVID-19 在病毒轉(zhuǎn)陰時間、臨床恢復時間、降低重癥率等方面比較，非劣于奈瑪特韋利托那韋。本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者降低重癥率比較，差異無統(tǒng)計學意義，可能與納入的病例不足有關，需要進一步的臨床研究來驗證。觀察組中9 例患者發(fā)生藥物不良反應，但程度均較輕，停藥后消失，未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應發(fā)生，與其他文獻報道相仿[8-9]，說明氫溴酸氘瑞米德韋安全性較好。

本研究存在以下局限性：作為一項回顧性研究，本研究的分組非隨機化，兩組基線特征存在一定的不均衡性，需要采用多因素Cox 回歸的方法控制偏倚；本研究納入的總病例數(shù)偏少，需要進一步的研究來探討氫溴酸氘瑞米德韋在降低重癥率與死亡率上的作用。