外用潰瘍散聯(lián)合康復(fù)新液治療Stevens-Johnson綜合征1例

楊柳 高文倉

Stevens- Johnson 綜 合 征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）是一種累及皮膚和黏膜的急性水皰病變，其特征是表皮的廣泛壞死和脫離[1]。前驅(qū)癥狀主要有發(fā)熱，咽痛，無力，厭食等，此后1～3 d 逐漸出現(xiàn)皮膚及黏膜損害。皮膚損害主要表現(xiàn)為丘疹、多形性紅斑、水皰、大皰和紫癜[2]。皮損可分布于身體的任何部位，但常見于掌、跖、手背、四肢伸側(cè)。黏膜損害廣泛而嚴(yán)重，除累及口鼻、眼部、生殖器外，還可累及胃腸道、下呼吸道黏膜，嚴(yán)重時(shí)引起消化道出血、呼吸困難等急癥[3]。現(xiàn)回顧分析1 例SJS 患者的臨床資料，該患者在接受外用潰瘍散聯(lián)合康復(fù)新液治療后，癥狀得到緩解，臨床達(dá)到治愈。本研究經(jīng)申請，免除倫理審查。

患者男，65 歲。2021 年5 月3 日因進(jìn)食困難并逐漸加重，伴胸背部疼痛，數(shù)字疼痛量表（numerical rating scale，NRS）評分1 分，就診于外院行胸部增強(qiáng)CT 檢查示：胸中段食管管壁增厚，考慮為惡性腫瘤；雙側(cè)鎖骨上、右側(cè)氣管食管溝、縱隔及右肺門多發(fā)增大淋巴結(jié)，傾向轉(zhuǎn)移。病理會診示：（食管）鱗狀細(xì)胞癌，臨床分期cT3N2-3M0。5 月26 開始行紫杉醇+卡鉑（taxol and carboplatin，TC）方案化療，即白蛋白紫杉醇300 mg+卡鉑530 mg靜脈滴注，于每個(gè)周期的第1 天給藥。治療2 個(gè)周期后患者出現(xiàn)右側(cè)腋靜脈置管附壁血栓形成，考慮耐受差，遂暫停化療。12 月10 日開始行免疫靶向聯(lián)合治療，即帕博利珠單抗注射液（可瑞達(dá)）100 mg 聯(lián)合注射用奈達(dá)鉑（奧先達(dá)）35 mg 靜脈滴注，于每個(gè)周期的第21 天給藥。治療后患者感胸痛加重，伴進(jìn)食困難，乏力，NRS 評分2～3 分。12 月15 日收住浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院。既往有“乙型病毒性肝炎”病史5 個(gè)月余，入院時(shí)口服“富馬酸丙酚替諾福韋酯片25 mg，1 片/d”抗病毒治療。否認(rèn)糖尿病、高血壓、冠心病等內(nèi)科疾病病史，否認(rèn)藥物、食物過敏史。

入院后完善相關(guān)檢查，血常規(guī)示：WBC 6.1×109/L，中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)75.0%，淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)37.5%，中性粒細(xì)胞絕對值5.8×109/L；肝功能+生化檢查示：超敏C 反應(yīng)蛋白8.9 mg/L，血肌酐53.2 μmol/L，血清ALT 9 U/L，血清AST 19 U/L，血清白蛋白34.9 g/L。治療上常規(guī)予羥考酮緩釋片聯(lián)合塞來昔布片止痛、抑酸護(hù)胃、營養(yǎng)支持等對癥處理。12月21 日患者開始出現(xiàn)口腔多發(fā)潰瘍伴白斑、疼痛，NRS 評分3 分，復(fù)查WBC 10.48×109/L，超敏C 反應(yīng)蛋白20.5 mg/L。予康復(fù)新液10 mL，3 次/d 漱口，另予外用潰瘍散細(xì)管吹入患處，3 次/d。12 月25日患者出現(xiàn)高熱，體溫39.0 ℃，口腔潰瘍較前加重，嘴唇破潰，全身散在紅色皮疹，前胸后背尤甚，瘙癢劇烈。復(fù)查WBC 15.2×109/L，超敏C 反應(yīng)蛋白41.7 mg/L。考慮感染，予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉粉針2.0 g 每8 h 聯(lián)合萬古霉素粉針劑0.5 g 每12 h 靜脈滴注抗感染。12 月27 日患者仍有發(fā)熱，雙唇黏膜糜爛滲液，雙側(cè)足底、掌心皮膚出現(xiàn)成片紅色斑點(diǎn)，局部紅腫熱痛。查WBC 18.7×109/L，超敏C 反應(yīng)蛋白61.3 mg/L。皮膚科會診后考慮藥物性皮炎，予甲潑尼龍琥珀酸鈉粉針劑40 mg，2 次/d 靜脈滴注，地塞米松磷酸鈉注射液10 mg 外用，余治療不變。12月30 日患者口唇破裂出血，雙側(cè)足底滲出腫脹，部分皮膚與組織分離，局部黑色血皰，伴疼痛，NRS 評分3 分，全身多發(fā)皮疹。于局麻下在右胸紅疹處行皮膚組織活檢術(shù)，術(shù)中見右胸部一處紅色皮疹略高于皮膚，約0.8 cm×0.6 cm，有觸痛，完整切除整個(gè)皮疹皮膚。術(shù)后病理結(jié)果診斷：皮膚慢性炎癥伴糜爛。多學(xué)科會診后診斷為SJS。調(diào)整治療方案為甲潑尼龍琥珀酸鈉粉針劑40 mg，2 次/d 靜脈滴注，另予康復(fù)新液10 mL 漱口，外用潰瘍散涂抹口腔及足底破潰處。2022 年1月3 日患者唇角潰瘍結(jié)痂，疼痛緩解，NRS 評分2 分，雙足底、掌心及全身散在皮疹顏色較前消退。停甲潑尼龍琥珀酸鈉粉針劑，繼續(xù)使用潰瘍散和康復(fù)新液。1 月10 日患者口腔無新發(fā)潰瘍，雙側(cè)足底、掌心皮膚大片干硬脫落，新生皮膚組織良好，無紅腫疼痛不適，全身皮疹明顯消退。復(fù)查WBC 10.5×109/L，中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)70%，淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)5.1%；超敏C 反應(yīng)蛋白5.3 g/L，血清白蛋白39.4 mg/L，血肌酐、血清ALT、血清AST 無異常。出院后定期隨訪，患者未再使用帕博利珠單抗或其他免疫檢查點(diǎn)抑制藥，未再出現(xiàn)口腔潰瘍及皮疹。討論 本例患者出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)可能與使用帕博利珠單抗有關(guān)[4]。這種不良反應(yīng)由口腔潰瘍開始，先后出現(xiàn)口腔潰瘍、發(fā)熱、皮疹、多形性紅斑、表皮剝脫等癥狀；由于發(fā)現(xiàn)及時(shí)，較早予以對癥用藥，病情得到控制，未進(jìn)一步發(fā)展為全身中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）[5]。TEN 和SJS 是同一疾病的不同表型，當(dāng)超過全身皮膚面積的30%受到影響且體內(nèi)的濕潤內(nèi)膜（黏膜）發(fā)生廣泛性損傷時(shí)，即可診斷為TEN[6]。

盡管關(guān)于SJS 的發(fā)病機(jī)制未完全闡明，但目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為SJS 主要源于與藥物結(jié)構(gòu)和患者遺傳易感性相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)累積效應(yīng)[7]。芳香族抗驚厥藥、別嘌呤醇、非甾體消炎藥、磺胺類藥物以及近年來開發(fā)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑等，都被認(rèn)為是與SJS 相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)藥物[8-9]。帕博利珠單抗作為首個(gè)獲FDA 批準(zhǔn)的程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）抑制劑，目前臨床應(yīng)用十分廣泛[10]。現(xiàn)有的臨床研究結(jié)果顯示，接受帕博利珠單抗治療的惡性腫瘤患者皮疹發(fā)生率約為34%～40%，皮膚免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生的中位時(shí)間大約為5周[11]。SJS 治療的關(guān)鍵是盡早停用可疑藥物，給予系統(tǒng)支持[12]。現(xiàn)階段常用藥的藥物包括糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白、環(huán)孢素、TNF-α 抑制劑等[13]。但在治療過程存在著療效欠佳、不良反應(yīng)大、容易復(fù)發(fā)等弊端。

外用潰瘍散源自中國醫(yī)學(xué)經(jīng)驗(yàn)方，主要功效為生肌斂瘡。臨床常用于口舌生瘡、皮膚潰爛、宮頸糜爛等疾病的治療[14]，主要成分為寒水石（涼制）、冰片、朱砂、銀朱、雄黃、石決明（煅）、人工麝香。方中以清熱解毒，消腫利竅的寒水石為主，以開竅醒神、清熱止痛的冰片為輔；銀朱的功效為攻毒殺蟲，燥濕祛痰，臨床常用于治療癰疽，腫毒，潰瘍等疾病；朱砂的功效為鎮(zhèn)靜安神、清熱解毒，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)朱砂的主要成分為硫化汞，外用有殺菌抑菌，控制皮膚感染的作用[15]。石決明是鮑科動物九孔鮑或盤大鮑的貝殼，在本方中起到加速創(chuàng)面愈合的作用[16]；雄黃可以去腐斂瘡，殺黏消腫，促進(jìn)組織新生；麝香外用可以鎮(zhèn)痛消腫，緩解患者皮膚癥狀。諸藥合用，共奏清熱止痛，斂瘡生肌之功，達(dá)到加速創(chuàng)面愈合、促進(jìn)局部組織再生修復(fù)的作用[17]。康復(fù)新液的主要成分為美洲大蠊提取物，美洲大蠊具有清熱解毒、化瘀消積、利水消腫的功效，臨床常用于治療燒燙傷及各種創(chuàng)傷，也可以治療胃、十二指腸潰瘍及炎癥[18]。現(xiàn)代研究表明，康復(fù)新液中含有的黏糖氨酸有較好的消腫抗炎作用，在去除壞死組織，改善循環(huán)，加強(qiáng)創(chuàng)面愈合的同時(shí)還能提高機(jī)體的免疫力，抑制細(xì)菌菌群生長[19]。本例患者出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)的當(dāng)天即予外用潰瘍散聯(lián)合康復(fù)新液外敷患處，用藥貫穿整個(gè)療程，患者癥狀得到充分改善，且無藥物不良反應(yīng)發(fā)生，說明外用潰瘍散聯(lián)合康復(fù)新液治療此類患者安全有效。