從“肥胖不孕”探討肥胖對多囊卵巢綜合征的影響

申航旗,何燕南

(1.天津中醫藥大學第一附屬醫院婦科,天津 300193;2.國家中醫針灸臨床醫學研究中心,天津 300193)

中醫的“腎主生殖”學說指出,腎氣的盛衰直接主宰著生殖活動,而其他臟腑、經脈、氣血的協調對生殖活動的影響同樣具有不可忽視的重要性。清代名醫傅山所著的《傅青主女科》一書,提出了“肥胖不孕”的觀點,“婦人有身體肥胖,痰涎甚多,不能受孕者……誰知是濕盛之故乎……而肥胖之濕,實非外邪,乃脾土之內病也……夫脾本濕土,又因痰多,愈加其濕。脾不能受,必浸潤于胞胎,日積月累,則胞胎竟變為汪洋之水窟矣。且肥胖之婦,內肉必滿,遮隔子宮,不能受精,此必然之勢也。”認為婦女體質肥胖,濕邪內阻,痰涎壅盛,脾失健運,水液運化失司,阻礙腸胃,痰濕浸淫胞胎,則無法攝精成孕;并且肥胖者,內肉遮隔子宮,亦難以受精成孕。

隨著社會的進步和人們生活方式的演變,以及生活壓力的增加,以高雄激素、持續性無排卵或者卵巢改變等為主要的臨床表現[1]的多囊卵巢綜合征(Polycystic ovarian syndrome,PCOS)已經成為婦科常見疾病之一,并且其中有30%～80%的患者肥胖[2]。目前,肥胖或胰島素受體內在缺陷引起胰島素抵抗(Insulin resistance,IR)已被認為是PCOS最重要的病機。因為肥胖會進一步加重患者機體代謝及內分泌失調,加重臟器受累程度,所以肥胖型PCOS較非肥胖型PCOS預后相對更差[3]。并且肥胖可通過代謝紊亂或氧化應激等[4]引起PCOS,而PCOS又會增加患者肥胖的發生率,導致肥胖與PCOS的相互作用形成惡性循環。因此,生活方式的改變以及體重長期管理對于PCOS的影響已引起全球關注。

現代醫學針對PCOS主要對癥給予藥物治療,以促排卵、調節月經周期、增加胰島素敏感性為主,在一定程度上可改善卵巢功能,調整月經,增加受孕機會,但是在長期的治療過程中,存在一定不良反應[5]。近年來,越來越多的研究表明中醫藥治療PCOS具有顯著的優勢。《傅青主女科》是清代名醫傅山根據自己長期臨床經驗所著婦產科專著,其中關于“肥胖不孕”的概括與現代PCOS的病機特點相吻合,在臨床上得到了廣泛運用。本研究從“肥胖不孕”方面論述肥胖在PCOS中的影響,以期為肥胖型PCOS的中醫治療提供理論依據及診療新思路。

1 肥胖與PCOS的相關性研究進展

現代病理研究大多認為IR和高胰島素血癥是導致PCOS患者發生病理改變的主要原因。而肥胖使性激素結合球蛋白(Sex hormone binding globulin,SHBG)、生長激素和胰島素樣生長因子結合蛋白降低,瘦素水平升高[6],使得胰島素和雄激素水平進一步升高。故肥胖可通過內分泌機制擾亂神經內分泌及卵巢功能而使排卵穩態下降,從而引起排卵障礙[7]。

1.1 胰島素抵抗 隨著腹型肥胖的出現,脂肪細胞的肥大和內臟脂肪的增加導致胰島素調節糖代謝的能力降低,從而引發高胰島素血癥[8]。當受到促黃體生成素(Luteinizing hormone,LH)的刺激時,大量胰島素能夠刺激卵泡膜細胞的雄激素合成,從而抑制肝臟SHBG的生成,導致卵巢雄激素的增加。隨著雄激素水平的升高,內臟脂肪沉積加重,從而引發了IR和高胰島素血癥,同時刺激卵巢和腎上腺產生雄激素。并且LH分泌過多,會導致卵泡發育受損,導致臨床上常見的排卵障礙和月經異常[9]。

1.2 高雄激素血癥 肥胖型PCOS患者通過高胰島素血癥和過量的LH 的刺激卵泡膜細胞,使雄激素增加,加劇高雄激素血癥[10]。并且肥胖會降低SHBG的濃度,使游離雄激素水平進一步升高,并加速睪酮的合成。但外周脂肪組織雄激素芳構化程度升高,使得雄激素向雌激素轉化率降低,從而導致雌激素含量降低,致使卵泡閉鎖并最終導致毛囊早期衰竭[11]。同時高雄激素血癥也有抑制芳香化酶的作用,加重惡性循環[12]。有實驗表明,肥胖大鼠的血清雌激素水平的降低同時會伴隨竇狀卵泡凋亡數量的增加,從而使成年雌性大鼠的生殖能力下降[13]。

1.3 脂肪因子 脂肪組織作為內分泌器官,分泌多種生物細胞活性因子,稱為脂肪因子,包括瘦素、脂聯素(Adiponectin,APN)等。不僅參與機體代謝的調控,同時也在許多生理事件中發揮重要作用,如生殖、免疫反應等。瘦素作為常見的脂肪因子,與脂肪組織的質量有關,并且在腹型肥胖者中含量豐富。瘦素水平過高會影響顆粒細胞的類固醇生成途徑,并且以劑量依賴的方式影響雌激素和孕激素的產生,阻礙優勢卵泡的發育、成熟和排卵[14]。研究表明,相較于正常女性,肥胖女性的APN水平顯著降低,而APN作為一種重要的抗炎脂肪因子,不僅能夠抑制LH和促性腺激素釋放激素的釋放,還能夠降低甘油三酯(Triglyceride,TG)的積累,從而提高胰島素的敏感性[15]。

1.4 炎癥因子 肥胖型PCOS患者機體內過多的游離脂肪酸可能對生殖組織產生毒性作用,導致循環過程中C反應蛋白(C-reactive protein,CPR)的水平升高,從而導致卵泡液中乳酸和TG的濃度上升,以及促炎性因子和氧化應激相關基因的表達增強,造成持續的細胞損傷和慢性低度炎癥狀態,最終導致卵母細胞在內的多種細胞類型的凋亡[16]。因此炎癥介質引起的著床環境的變化可能會導致子宮內膜容受性受損,造成胚胎著床率下降,最終導致PCOS患者生育能力下降[17]。此外,伴隨著肥胖,PCOS患者血清中的腫瘤壞死因子、CPR和淋巴細胞等炎癥因子的循環水平和卵巢組織的炎癥浸潤也較高[18]。因此有研究認為炎癥反應是PCOS內分泌紊亂和IR的關鍵環節,并加重IR,使代謝紊亂和卵巢功能障礙進一步加重,形成惡性循環[19]。

2 “肥胖不孕”學說對現代女性PCOS治療的指導意義

2.1 基礎理論 體型肥胖者,通過脂肪細胞的肥大和內臟脂肪的增加等,會導致內分泌機制的紊亂,從而導致疾病的產生。中醫學理論中,肥胖與脾胃的運化功能密切相關,脾胃運化功能正常,則氣血生化有源,水液輸布正常;若脾胃虛弱,則脾之運轉不暢,水谷之精微亦難以歸正化,化為濁脂流于肌膚之中。《傅青主女科》認為脾氣虛弱所致不孕的治療應該以泄水化痰為主,而輔以健脾和胃,運用補中益氣湯,治以補中益氣,泄水化痰,升提脾陽之清氣,使水谷運化以布散精微于周身,使水濕之邪從下利出,自可攝精成孕。方中人參、黃芪,補中益氣,助脾健運;重用白術,以燥濕健脾之法,促進脾臟的運化功能;土茯苓與制半夏相得益彰,共同發揮除濕化痰的功效;血為氣之母,氣虛之日久則營血虧,故以當歸養血和營,輔以酒洗,以增強其活血通經之功效;中焦氣機升降的關鍵在于脾胃,若氣機失調,脾胃難以協調,因此采用陳皮來調理氣機,以達到理氣健脾和胃的目的;并加以少許升麻、柴胡補氣升陽。傅山此方,于上升舉脾氣,以助水濕下行之勢;于下調和胃氣,使得痰濕易于消散。藥味無需消化、浚決之品,即可實現“肥自無礙”“竅自能通”。體現了其治本為重、統籌兼顧的治療思想。文末又提及“再十劑后方加杜仲一錢半(炒斷絲),續斷錢半(炒),必受孕矣”,充分體現了中醫的辨證論治思想,為后世醫家診治提供了寶貴經驗。現代藥理學研究顯示,補中益氣湯君藥人參中含有的主要活性物質為人參多糖和人參皂苷,均能使小鼠體重下降,改善糖代謝。黃芪中的活性成分黃芪多糖能夠減輕小鼠肥胖,并且能夠改善小鼠的胰島素抵抗[20]。此外白術可以調節肥胖人群的腸道菌群,從而達到減重及改善肥胖患者體重的效果[21]。陳皮提取物能夠降低脂質沉積,并且可以有效降脂[22]。柴胡也被證實具有抑制腸道對脂質的吸收、促進脂質排泄的功效[23]。

2.2 臨床應用 根據“脾胃生痰之源”等中醫學經典理論,大多數現代中醫學家認為,PCOS的發病機制主要與脾虛和痰濕有關,而痰濕不僅是一種病理產物,同時也是導致疾病發生的因素。故在治療上主張以健脾為根本,化痰除濕為輔的方法,同時根據患者不同情況進行辨證施治。采用健脾化痰法治療PCOS,在臨床實踐中表現出顯著的治療效果。隨著時間的推移,中西醫結合療法在治療PCOS方面的應用逐漸擴大,呈現出日益普及的趨勢。醫家多數認為,肥胖常伴有脾腎兩虛、腎之陰陽不調,進而不能產生和排出優勢卵泡;脾胃運化失司則痰濕積滯,日久成瘀而堵塞卵巢,減少卵泡的排出。在治療過程中,應重視腎陰和腎陽的滋補調養,將補腎貫穿始終,治療方法則應以補腎健脾為主,同時疏肝化瘀燥濕。有研究表明,哈氏的補腎化痰方不僅可以通過改善肥胖型PCOS大鼠的炎癥狀態,緩解炎癥因子對APN 的抑制,改善IR[24];還可以通過緩解卵巢組織氧化應激反應,改善卵巢功能及卵泡的成熟及發育[25]。并且哈氏促排方在PCOS治療中的應用,不僅提升了患者子宮內膜的容受性和妊娠率,同時也顯著提高了生產率[26]。

2.3 生活方式 近年來越來越多的研究表明,PCOS治療應該更加重視生活方式干預療法,對體重進行長期管理。通過綜合干預飲食、運動和行為,達到合理的體重水平,并長期保持和消除肥胖,從而改善 PCOS 患者的 IR 和高雄激素血癥,促進排卵恢復,提高無排卵性不孕的治愈率,同時保持良好的心態。盧山等[27]研究表明,生活方式管理方案的實施可有效調整PCOS不孕患者內分泌代謝狀態,緩解其焦慮、抑郁情緒并提高疾病相關生活質量。李灼等[28]從《黃帝內經》的養生理論研究表明,PCOS的發病與運動與否、BMI、飲食結構、作息習慣以及情志方面息息相關。劉志勤等[29]通過提供全面的健康教育,包括科學的膳食、合理的運動、遵循醫囑服藥及定期復查,對PCOS患者進行了干預。干預前后,他們的心理狀態和妊娠結局都得到了明顯的改善,肥胖的發生率也有了明顯的改善,同時他們的自我管理能力和生活質量也得到了顯著的提高。鄔素珍等[30]通過3個月經周期的八段錦運動處方治療后,患者的生活質量和排卵率均有明顯提高,而LH、FSH、AMH、子宮內膜厚度較治療前均有明顯下降,充分表明通過八段錦運動處方的實施,患者的卵巢功能得到有效改善,排卵率明顯提高,生活質量亦有所提高。因此,對于PCOS患者而言,養成健康的生活方式,包括飲食、運動和作息等方面,以保持心理狀態的健康,從而有效地延緩疾病的進展,提高生活質量,并避免長期并發癥的發生。

3 結 語

肥胖對PCOS的影響是多方面的,肥胖不僅會影響卵泡的發育、成熟和排卵,并且會影響子宮內膜容受性和胚胎移植。而且它不僅損害了女性的生育能力,甚至影響了她們整體的健康情況,帶來心血管疾病和骨骼損傷等系列疾病,極大地限制了身體活動,此外還有審美帶來的壓力和負面影響,進一步降低PCOS患者的生活質量。而《傅青主女科》“肥胖不孕”對疾病的病因病機以及治療方法的全面闡述,使人們更清楚認知整體對局部的影響,從而在診療中實現統籌兼顧。傅山提出的健脾化痰之法更是一種標本兼治的方法,為現代女性PCOS的治療提供了寶貴的經驗,同時為治療PCOS提供了一種創新的中西醫結合方案。