強光療不影響高膽紅素血癥新生兒細胞免疫功能及出院后近期免疫反應

劉 珍，王大連，張 婕，張其星，王 斐*

復旦大學附屬上海市第五人民醫院 1.兒科；2.檢驗科，上海 200240

新生兒高膽紅素血癥(neonatal hyperbilirubinemia)是新生兒期最常見疾病,約占中國住院新生兒的49.1%,足月新生兒約50%～70%發生黃疸,早產兒發生率高達80%,與其他種族相比,亞洲新生兒的高膽紅素血癥發生率更高[1]。由于新生兒血腦屏障發育尚未成熟,過高的間接膽紅素可透過血腦屏障對新生兒神經系統造成損害,嚴重的高膽紅素血癥近期可引起急性腦紅素腦病,遠期可遺留永久性、不可逆的視聽障礙及腦性癱瘓等嚴重神經系統后遺癥[2]。如未及時進行治療,可能給患兒帶來嚴重不良影響。

光療(phototherapy)自20世紀50年代以來被廣泛應用于新生兒高膽紅素血癥的治療,是一種無創、簡單易行、安全的治療手段[3]。2004年美國兒科學會提出強光療的概念,即光照強度>30 μW/(cm2·nm)的光照療法;而傳統光療則指光照強度約10～16 μW/(cm2·nm)的光源進行治療[4]。強光療能快速降低血清膽紅素[5],其在臨床上應用越來越普及。目前,已有研究提示傳統光療可能對新生兒免疫功能有影響[6],但目前中國尚無強光療的患兒出院后近期的免疫相關不良反應的研究。

本課題組通過前瞻性研究,對近期收治于上海市第五人民醫院兒科的新生兒高膽紅素血癥患兒采用不同強度的光療進行治療,對兩種不同強度光療的降低膽紅素的療效、IL-6、細胞免疫功能及住院期間和出院后的近期不良反應進行比較,為新生兒高膽紅素血癥光療方案的選擇提供依據。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 研究對象:2021年9月21日至2023年4月21日收住上海市第五人民醫院新生兒室的新生兒高膽紅素血癥患兒按下述條件納入研究。入組標準:1)胎齡37～42周;2)入院年齡為出生后2～10 d;3)出生體質量2 500～4 000 g;4)血清膽紅素水平達到需光療水平的新生兒。排除標準:1)患有新生兒溶血病、新生兒感染、直接膽紅素增高、先天遺傳或代謝性疾病、免疫缺陷病等的新生兒;2)出生后24 h內血清膽紅素值水平>85 μmol/L;3)血清膽紅素水平已達換血指征;4)給予人血白蛋白、免疫球蛋白等影響免疫功能的特殊藥物的新生兒。

1.1.2 光療設備:藍光燈為美國GE-Datex Ohmeda公司的新生兒黃疸治療儀。

1.2 方法

1.2.1 光療分組及光療方案:經醫院倫理委員會批準[(2021)倫審(110備)],家長簽署知情同意書后,對符合入組標準的患兒在入院時進行順序編號,單號者為強光組,雙號者為傳統光組,每組各90例。所有患兒入院后停止母乳喂養,采用人工喂養方法。進行光療時用統一規格的眼罩和紙尿褲遮擋患兒的眼部與生殖器。所有治療用光源每周進行光照強度監測,如發現光照強度下降,則及時更換光源。強光組藍光燈距新生兒35 cm,照射強度35 μW/(cm2·nm),傳統光組藍光燈距新生兒35 cm,照射強度10 μW/(cm2·nm),均給予12 h光療,間歇12 h后再照射12 h,以此類推。同時每天監測患兒經皮膽紅素值,當經皮膽紅素值降至光療標準以下結束光療,復查血清膽紅素值水平及細胞免疫功能、IL-6。所有患兒光療過程中監測呼吸、心率、體溫等情況變化。兩組患兒均按新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識進行診治[7]。

1.2.2 血標本采集:在患兒光療前及光療結束時采集外周靜脈血標本,應用德國羅氏Cobas 8000型全自動生化分析儀檢測血清膽紅素水平;應用美國Becton Dickinson公司生產的FACSCanto型流式細胞分析儀檢測T淋巴細胞亞群;采用酶聯免疫吸附試驗雙抗體夾心法測定血清IL-6。

1.2.3 光療不良反應的觀察:觀察不同強度光療的患兒住院期間的臨床常見不良反應(腹瀉、皮疹、發熱、低鈣血癥)的發生情況,同時隨訪出院后6個月內的不良事件(呼吸道感染、感染性腹瀉、特應性皮炎、喘息發作)發生情況。低鈣血癥、呼吸道感染、感染性腹瀉、特應性皮炎的診斷標準均參照《褚福堂實用兒科學》第9版[8]。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 兩組一般資料的比較

本課題組共納入高膽紅素血癥患兒180例,強光組90例,傳統光組90例,兩組患兒在性別、出生方式、胎齡、入院日齡、出生體質量等的比較中差異均無統計學意義(表1)。

表1 兩組一般資料的比較Table 1 Comparison of general data between two groups

2.2 兩組患兒光療前和光療后CD4+(%)、CD8+(%)、CD4+/CD8+、IL-6比較

兩組患兒光療后,血清IL-6均較光療前明顯降低,CD4+(%)、CD4+/CD8+較光療前明顯升高,且差異有統計學意義(P<0.05),CD8+(%)較光療前差異無統計學意義(P>0.05)。無論是光療前還是光療后,兩組的CD4+(%)、CD8+(%)、CD4+/CD8+、IL-6組間比較差異無統計學意義(P>0.05)(表2)。

表2 兩組患兒治療前后CD4+(%)、CD8+(%)、CD4+/CD8+、IL-6比較Table 2 Comparison of CD4+(%), CD8+(%), CD4+/CD8+ and IL-6 before and after phototherapy between two groups

2.3 兩組患兒光療前后血清總膽紅素水平、膽紅素下降速度、總光療時間、住院時間比較

兩組患兒光療前和光療后,血清總膽紅素水平組間差異比較無統計學意義。強光組總膽紅素下降速度明顯快于傳統光組,總光療時間和住院時間短于傳統光組(P<0.05)(表3)。

表3 兩組光療前后血清總膽紅素水平、膽紅素下降速度、總光療時間、住院時間比較

2.4 兩組患兒光療后住院期間不良反應發生情況比較

強光組患兒發生腹瀉、皮疹、發熱、低鈣血癥發生率與傳統光組相比,差異均無統計學意義(表4)。

表4 兩組患兒住院期間不良反應發生情況比較Table 4 Comparison of the incidence of adverse reactions during hospitalization between the two groups

2.5 兩組患兒出院后6個月內免疫相關不良反應發生情況比較

對兩組患兒出院后6個月內免疫相關不良事件(呼吸道感染、感染性腹瀉、喘息發作、特應性皮炎)進行電話問卷隨訪及門診隨訪,共隨訪122份,強光組60例,傳統光組62例,失訪率的組間比較差異無統計學意義。兩組在呼吸道感染、感染性腹瀉、喘息發作、特應性皮炎發生率的比較,差異均無統計學意義(表5)。

3 討論

光療因其療效確切、簡單易行,已成為治療新生兒高膽紅素血癥的首選方法。其可以使間接膽紅素向水溶性異構體轉化,不經過肝臟處理,快速通過尿液、糞便、膽汁排出體外,從而快速降低血清間接膽紅素水平,達到治療目的[9]。光療在臨床應用中,雖然有研究表明其可能造成新生兒發熱、腹瀉、皮疹、低鈣血癥等一些短期不良反應[10],但這些不良反應隨著光療停止而迅速消失,因此傳統觀點認為,光療是一種安全性高、不良反應少的療法。

最新研究發現強光療可以更快速降低血清膽紅素[5],療效優于傳統光療,本研究結果同樣提示強光療降低膽紅素速度更快,進而縮短了總光療時間和住院時間。隨著強光療在臨床中的廣泛應用,其不良反應逐漸引起大家關注。由于光療可導致外周血淋巴細胞DNA、染色體斷裂、微粒增加、姐妹染色體損傷[11],且這種損傷隨著光照強度的增加而增加[12],可能對免疫功能造成損害。本研究結果顯示,強光療在快速降低膽紅素的同時,沒有增加住院期間常見不良反應發生率,且在出院后6個月的隨訪中,免疫相關不良反應(呼吸道感染、感染性腹瀉、喘息發作、特應性皮炎)的發生率與傳統光療組相近。這可能歸因于強光療更快速降低患兒血清膽紅素水平,進而縮短了總光療時間,從時間閾值上減少光療對免疫功能的影響。

綜上述所,相比傳統光療,強光療可以更快的降低血清膽紅素水平、縮短光療時間及住院時間,但并未增加患兒住院期間常見不良反應及出院后6個月內免疫相關不良反應的發生率。本研究就強光療后隨訪出院后近期免疫相關不良反應的研究,為強光療在臨床治療中的安全性提供依據,有待于更大樣本量進行驗證。