基于數據挖掘探討中醫藥治療急性腎損傷的組方用藥規律

沈 悅 朱桂松 許 飚▲

1.南京中醫藥大學，江蘇南京 210000；2.南京中醫藥大學附屬南京中醫院重癥醫學科，江蘇南京 210000

△南京中醫藥大學2021級中西醫結合臨床專業在讀碩士研究生

急性腎損傷是由多種病因導致腎臟功能急速下降而引發的血肌酐升高、電解質紊亂、少尿或無尿等一系列表現的臨床綜合征。數據顯示，全球每年約1300萬人發生急性腎損傷，其中發展中國家患者高達85%，因其起病隱匿且病死率高，故急性腎損傷是當下亟須解決的公共衛生問題之一[1]。急性腎損傷歸屬中醫“關格”“溺毒”等疾病范疇，《證治匯補》提及“既關且格，必小便不通，旦夕之間，陡增嘔惡，此因濁邪壅塞三焦，正氣不得升降”，指出了急性腎損傷的中醫病因病機。目前中醫治療急性腎損傷用藥風格迥異，缺乏用藥特點及規律的總結，本研究通過對現有中醫藥口服治療急性腎損傷的文獻進行數據挖掘，歸納總結后以期對中醫治療急性腎損傷提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以“急性腎損傷”“急性腎衰竭”“急性腎功能不全”“慢性腎功能不全急性加重”“中醫”“中藥”“中醫藥”“經驗”為檢索詞，檢索自建庫至2022年11月中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普中文期刊、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、Web of Science數據庫中有關中醫藥治療急性腎損傷的臨床研究文獻。

1.2 數據處理

1.2.1 納入標準 ①文獻中疾病診斷明確且采用中醫藥治療；②文獻中藥處方組成明確；③樣本量≥20例且療效指標確切；④文獻中涉及兼證加減時只錄入主方。

1.2.2 排除標準 ①排除綜述、meta分析、個案分析及動物實驗等文獻；②排除文獻中藥處方組成標注不明的文獻；③排除臨床試驗對象為未成年的文獻；④排除方劑給藥途經為灌腸、熏蒸等其他途徑；⑤排除重復發表文獻，重復發表文獻僅納入1篇；⑥排除方劑組成相同文獻，重復方劑僅納入1篇。

1.2.3 數據規范化處理 根據《中華人民共和國藥典》[2]及《中藥學》[3]對中藥名稱進行標準化處理。如“鮮竹葉”規范為“淡竹葉”等。

1.3 數據分析

數據由兩人交叉核查并錄入Microsoft Excel表格中，整理后導入古今醫案云平臺系統，對數據中病因、中藥使用頻次、性味歸經及功效類別等進行頻數分析，初步歸納急性腎損傷的高頻次中藥，再對高頻次中藥進行關聯分析，設置最小支持度為0.2，置信度0.5，挖掘急性腎損傷常用藥對；并對高頻次藥物進行聚類分析，得出組方規律；最后對藥物進行復雜網絡分析，設置邊權重15，獲得潛在治療急性腎損傷的藥物組成。

2 結果

2.1 病因及中醫證候構成

根據檢索策略、納入及排除標準，最終納入文獻69篇，符合條件方劑72首，涉及中藥161味。病因以膿毒癥和藥物性中毒為主。證候以氣陰兩虛證、濕熱阻滯證、毒熱內盛證為主，見表1～2。

表1 急性腎損傷的病因構成

表2 急性腎損傷的中醫證候構成

2.2 高頻藥物頻次統計

161味中藥共計使用頻次714次。使用頻次≥10共計21味，排前5味依次為大黃、甘草、茯苓、黃芪、白術，見表3。

表3 高頻藥物頻次分析

2.3 藥物藥味統計

對161味中藥藥味總結，涉及藥味辛、苦、甘、淡、酸、咸、澀，總頻次1038次，其中甘出現頻次最高，其次為苦和辛，見圖1。

圖1 藥物藥味統計

2.4 藥物藥性統計

總結161味中藥藥性，涉及藥性寒、溫、平、熱、涼、有毒，總頻次687次，以寒性藥物使用頻次最高，見圖2。

圖2 藥物藥性分布

2.5 藥物歸經統計

對161味中藥歸經總結，涉及十二經，總頻次1769次，以脾經頻次最高，其次為肝經和肺經，見圖3。

圖3 中藥歸經分布

2.6 藥物功效統計

對161味中藥功效總結，涉及清熱解毒、清熱瀉火、逐瘀通經、涼血解毒、利水滲濕、利濕退黃、瀉下攻積、清熱涼血，其中以清熱解毒頻次最高，其次為清熱瀉火和逐瘀通經，見圖4。

圖4 中藥功效統計

2.7 高頻藥物聚類分析

對使用頻次≥10次的21味中藥進行層次聚類分析，見圖5，當結果聚為3類時，可得到最符合中醫理念的藥物組成。第一組：大黃、丹參、當歸、川芎；第二組：甘草、茯苓、黨參、黃芪、白術；第三組：澤瀉、附子、山藥、山茱萸、熟地黃、半夏、黃芩、黃連、金銀花、桃仁、地黃、赤芍，見表4。

圖5 高頻藥物聚類分析

表4 高頻藥物聚類分析分組

2.8 高頻藥物關聯規則分析

對使用頻次≥10次的21味中藥按設置條件進行關聯規則分析，共計得到6組藥對，支持度最高為“茯苓-大黃”，其次為“白術-黃芪”“丹參-大黃”，見表5。

表5 中藥關聯規則分析

2.9 藥物復雜網絡分析

對藥物按設定參數進行復雜網絡分析，得到潛在治療急性腎損傷的藥物組成為茯苓、大黃、黃芪、白術、丹參、黨參，見圖6。

圖6 中藥復雜網絡分析

3 討論

本研究對69篇中醫藥口服治療急性腎損傷的臨床研究文獻進行數據挖掘，結果顯示病因中膿毒癥占據首位，其次為藥物性中毒和2型糖尿病。藥物多歸屬補氣藥、補陰藥、清熱藥、祛濕藥，具有清熱解毒、清熱瀉火及逐瘀通經的功效。同中醫認為急性腎損傷是由于正氣虛損，復感外邪，漸生濕熱、濕毒，久則灼傷津液，致使機體氣陰兩虛，血瘀漸生[4-5]，治宜補氣養陰，兼清熱、解毒、祛濕、逐瘀等理念一致。

性味歸經統計顯示，藥性以寒為主；藥味多為甘；歸經以脾、肝、肺三經為主。寒可清熱，甘可補陰，甘寒并用，清熱之余可固護津液。機體病久，肝郁脾虛，水液運行和氣化功能受阻則無尿。肺宣降失職，津液輸布失常，水濕泛溢皮膚則水腫。

排前5味的高頻中藥為大黃、甘草、茯苓、黃芪及白術。藥理研究發現大黃中提取的蒽醌類通過抑制腎髓質Na+-K+-ATP酶的活性而起利尿作用[6]。甘草通過干預甘油磷脂、色氨酸等代謝過程而改善腎功能，緩解腎損傷[7]。茯苓中的茯苓素可將體內多余水分經腎臟代謝特異性排出[8]。黃芪中的黃芪甲苷可影響組織內質網應激標志蛋白及CHOP信號通路表達，同時通過miR-192信號通路抑制系膜過度增殖和腎纖維化，保護腎臟組織的病理損傷[9-10]。白術在藥理研究中被證實可發揮顯著而持續的利尿作用[11]。

關聯規則分析顯示，“大黃-茯苓”是支持度最高的藥對，其次是“黃芪-白術”和“大黃-丹參”。大黃茯苓合用可能通過增強利尿作用而改善少尿或無尿的臨床癥狀?！包S芪-白術”是常用藥對之一，研究發現黃芪、白術配伍后黃芪甲苷成分增加，而黃芪甲苷能減輕炎癥反應并發揮保護腎組織的作用[12-13]?！按簏S-丹參”藥對在現代研究顯示，大黃中的多種成分有抑制腎間質纖維化的作用[14]，丹參提取物丹參酮ⅡA可通過抑制RIP3/p18-FUNDC1信號通路改善腎小管上皮細胞凋亡水平，有潛在腎臟保護作用[15]。

層次聚類分析有三組，第一組為大黃、丹參、當歸、川芎，有逐瘀通經、行氣養血之效；第二組為甘草、茯苓、黨參、黃芪、白術，有益氣補血、健脾利水之效，可補益肺脾之氣；第三組為澤瀉、附子、山藥、山茱萸、熟地黃、半夏、黃芩、黃連、金銀花、桃仁、地黃、赤芍，有補腎助陽、清熱祛瘀之效。復雜網絡分析結果得出潛在治療急性腎損傷的藥物組成為茯苓、大黃、黃芪、白術、丹參、黨參，功效為補氣生津，活血通經。

本研究以數據挖掘方式揭示了急性腎損傷的中醫病機本虛標實，以氣陰虛為主，病理因素以瘀血、熱毒、濕毒為主，治以補氣養血，兼逐瘀、清熱、解毒、祛濕等，挖掘出三組常用藥物組成和一組潛在藥物組成。但本研究僅針對口服方劑，且中醫證型標準不一，客觀影響因素較多，研究成果還需進一步的驗證。