2型糖尿病合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的列線圖預測模型構建

鄧春穎 李其英 劉文曲 王建霖 丁靜雅 萬政偉 劉玉萍

1.自貢市第四人民醫院內分泌代謝病科，四川自貢 643000；2.電子科技大學醫學院 四川省人民醫院健康管理中心，四川成都 610072

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的常見共患病之一[1-2]。《中國2型糖尿病防治指南》建議對T2DM患者進行OSAHS的常規篩查[3]，但OSAHS篩查受到特殊設備、場地、時間等限制。本研究旨在結合一般資料和生化指標構建T2DM患者合并OSAHS發生的預測模型，以期改善OSAHS常規篩查困難的現狀。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年9月至2020年4月自貢市第四人民醫院（本院）內分泌代謝病科完成多導睡眠監測（polysomnography，PSG）的T2DM患者526例。本研究經本院醫學倫理委員會審核批準[倫理號：2019年科研審（011號）]。經7∶3比例隨機將所有患者分為訓練集樣本369例、驗證集樣本157例。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 ①符合T2DM診斷標準：世界衛生組織（World Health Organization，WHO）1999年糖尿病診斷及分型標準[4]；②完成PSG監測，且臨床資料完整；③OSAHS診斷標準：每夜7 h睡眠過程中呼吸暫停及低通氣反復發作在30次以上，或呼吸暫停低通氣指數（apnea-hypopnea index，AHI）≥5次/h診斷為OSAHS[5]。

1.2.2 排除標準 ①排除T1DM、妊娠糖尿病、其他特殊類型糖尿病者；②資料不完整者；③合并嚴重心腦血管疾病、肝腎功能不全、惡性腫瘤或精神疾患者。

1.3 資料采集

1.3.1 一般資料收集 年齡（歲）、性別（男、女）、高血壓病史、身高（cm）、體重（kg）、體重指數（body mass index，BMI）。

1.3.2 生化資料收集 三酰甘油（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、尿酸（uric acid，UA）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、腎小球濾過率（glomerular filtration rate，eGFR）、胱抑素C（cystatin C，CysC）、促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）、25（OH）維生素D等。

1.3.3 AHI測量 本研究應用多導睡眠記錄器（YH-1000c/PolywatchYH-600）進行PSG監測，獲得AHI。

1.4 統計學處理

1.4.1 樣本量計算 以高血壓為暴露因素，單純T2DM患者患高血壓概率報道為36.5%，合并OSAHS的T2DM患者合并高血壓概率為67.2%[6]，利用PASS 15.0軟件，α=0.05，檢驗效能≥90%。考慮數據缺失，樣本量增加5%，最終樣本量為110。

1.4.2 數據分析 本研究采用R軟件版本4.1.1來處理數據分析和圖形繪制。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）描述，采用t檢驗；不符合正態分布的計量資料以[M（P25，P75）]描述，采用非參數檢驗。計數資料以[n（%）]描述，采用χ2檢驗。P＜ 0.05為差異有統計學意義。

1.4.3 模型建立和評價 在本研究中，參與者被隨機分配到訓練集和驗證集，比例為7∶3。訓練集數據用于建立是否存在OSAHS的列線圖模型，基于單變量和多變量二元logistic回歸分析。模型的預測性能和擬合度通過受試者操作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲線、Hosmer-Lemeshow檢驗和決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）進行評估。

2 結果

2.1 基線資料

本研究共收集T2DM患者526例，其中男292例（55.50%）、女234例（44.50%），OSAHS陽性患者339例（64.40%），陰性患者187例（35.60%）。經7∶3比例隨機將所有患者分為訓練集樣本369例、驗證集樣本157例。兩組患者一般資料比較，除腎小球濾過率之外差異均無統計學意義（P＞ 0.05），見表1，組間具有可比性。

表1 訓練集和測試集樣本信息比較

2.2 OSAHS患者的危險因素分析

以T2DM患者是否同時患有OSAHS（1=是，0=否）作為依賴變量，自變量包括二元分類變量[性別（1=男，2=女）、高血壓史（1=無，2=有）]、連續變量[包括年齡、身高、體重、BMI、TG、TC、LDL-C、HDL-C、UA、HbA1c、eGFR、CysC、TSH和25（OH）維生素D]，進行二元logistic回歸分析。單因素logistic分析發現性別、高血壓史、體重、LDL-C、25（OH）維生素D和BMI可作為預測OSAHS發生的備選變量（P＜ 0.05）。將P＜ 0.1的變量進行多因素二分類logistic回歸分析，結果顯示高血壓病史、LDL-C、25（OH）維生素D及BMI是T2DM患者發生OSAHS的獨立預測因素（P＜ 0.05）。見表2。

表2 訓練集數據中OSAHS患者危險因素的單因素及多因素logistic回歸分析

2.3 構建和評價列線圖預測模型

利用上述獨立預測因素構建列線圖預測模型如下（圖1）。

圖1 由訓練集構建的T2DM患者發生OSAHS風險的預測列線圖

ROC曲線被繪制以評估模型的預測準確性。在訓練集中，模型的ROC曲線面積達到了0.742，確立的診斷閾值是0.825，達到了79.4%的靈敏度和58.8%的特異度（圖2A）。而在驗證集中，模型的ROC曲線面積為0.789，診斷閾值是0.651，擁有76.8%的靈敏度和72.3%的特異度。驗證集中模型的ROC曲線面積比訓練集提高了0.047，并且特異度提升了13.5%（圖2B），這表明模型在預測方面具有較好的區分能力。

圖2 訓練集（A）和測試集（B）中預測模型預測T2DM患者發生OSAHS的ROC曲線

2.4 列線圖預測模型的性能驗證

在分析訓練集數據時，模型的Hosmer-Lemeshow檢驗結果顯示P＞ 0.05，指出模型預測與實際觀測值擬合良好（圖3A）。驗證集的數據也支持了模型的可靠性，與實際觀測數據的一致性較好（P＞ 0.05）（圖3B）。

圖3 訓練集（A）和測試集（B）數據中預測模型預測T2DM患者發生OSAHS風險的校準曲線

在預測模型的基礎上，利用多因素logistics回歸結果篩選的獨立影響因素預測T2DM患者發生OSAHS的DCA顯示，訓練集使用預測模型預測T2DM患者發生OSAHS的能夠獲得凈收益的風險閾值＞0.9（圖4A），說明該模型具有很好的預測表現。同樣的預測表現在驗證集數據中也得到證實（圖4B）。

圖4 預測模型預測T2DM患者發生OSAHS風險的決策性曲線

3 討論

本研究結果顯示，血清LDL-C、BMI以及高血壓病史與T2DM患者合并OSAHS發生呈正相關。LDL-C是動脈血管內皮細胞損傷的最主要因素，可以導致動脈粥樣硬化、高血壓等心血管疾病[7]。高血壓患者發生OSAHS的概率增加，可能是由于長期的低氧血癥、交感神經系統過度興奮以及氧化應激和炎癥反應等因素[8]。此外，BMI升高（肥胖）患者的咽喉部明顯增厚，會降低呼吸通氣效率，引起長期低氧血癥，導致血管內皮損傷和代謝紊亂等癥狀，加重T2DM患者的OSAHS癥狀[9]。

研究表明25（OH）維生素D含量與T2DM合并OSAHS發生呈負相關。這與一項關于血清25（OH）維生素D與兒童OSAHS相關性分析結果一致[10]。血液中低水平的25（OH）維生素D有可能會增加T2DM患者的呼吸道感染風險，從而導致呼吸道慢性炎癥，增加OSAHS發生概率[11-12]。與Mehrdad等[13]的研究相反，目前未發現HbA1c與T2DM患者合并OSAHS疾病的統計學關聯。關于OSAHS與T2DM患者HbA1c的關系及其機制有待進一步深入研究。

列線圖預測模型能夠通過可視化方式為醫務工作者提供疾病發生風險評估[14-15]。通過邏輯回歸分析，本研究挑選出4個T2DM并發OSAHS的關鍵臨床風險因素，基于這些因素建立了預測模型并利用ROC曲線、校準曲線以及DCA曲線進行驗證。結果表明，該模型是評估T2DM并發OSAHS的有效工具。未來研究應展開多中心調查，以進一步提升模型的準確性和實用性。