經導管肝動脈持續灌注治療序貫卡培他濱及PD-1抑制劑治療不可切除肝門部膽管癌的療效及安全性

劉松 張永會 王慶東 李龍 于廣計

作者單位：276034 臨沂 臨沂市腫瘤醫院介入科

肝門部膽管癌（hilar cholangiocarcinoma，HCCA）是臨床上常見的膽道惡性腫瘤，起病隱匿，惡性程度高，初診時往往已處于中晚期，根治性手術切除率較低，術后復發率高［1］。以吉西他濱為基礎的全身化療是不可手術切除肝門部膽管癌的主要治療手段，然而細胞內藥物靶點效應機制的改變及無法達到有效的藥物濃度導致膽管癌對傳統化療的敏感性不高，且常出現耐藥。介入治療是伴梗阻性黃疸肝門部膽管癌有效的治療方法，支架植入聯合125I 放射性粒子條植入可降低病灶局部進展率，延長患者生存時間［2］。但目前鮮有經導管肝動脈持續灌注治療方面的相關研究。本研究探討經導管肝動脈持續灌注治療序貫卡培他濱及PD-1 抑制劑治療不可切除肝門部膽管癌的有效性和安全性，為該類患者的治療提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

選取2019 年10 月至2021 年10 月在臨沂市腫瘤醫院確診并治療的不可切除肝門部膽管癌患者作為研究對象。所有患者接受治療前均經過醫院多學科綜合診療評估，明確為不可手術切除。納入標準：⑴經活檢病理明確病理診斷，并符合肝門部膽管癌診斷標準；⑵年齡≥18 歲；⑶均接受經導管肝動脈持續灌注治療序貫卡培他濱及PD-1 抑制劑治療；⑷合并黃疸者，接受經皮肝穿刺膽道引流術（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）或膽管支架引流后，總膽紅素水平＜5 倍基線值；⑸美國東部腫瘤協作組體力狀況（ECOG-PS）評分≤2 分；（6）預期生存時間＞3 個月。排除標準：⑴有廣泛的遠處轉移病變；⑵伴有嚴重的心、肺、腎功能障礙；⑶伴活動性感染，對造影劑過敏；⑷既往接受放療、化療等抗腫瘤治療。本研究經臨沂市腫瘤醫院倫理委員會批準（審批號：科倫審［2023］51 號），所有患者在治療前均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

1.2.1 PTCD 患者行肝動脈持續灌注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）等抗腫瘤治療前，先行PTCD治療。PTCD治療選擇在數字減影血管造影或彩超引導下進行，左右支膽管不通的患者行雙側膽管引流，引流膽汁目標至黃疸癥狀消失或血清總膽紅素水平降至＜5倍基線值。34例患者均完成有效的膽汁引流，其中單側引流15例，以右側引流為主（10例）；雙側引流19 例，其中肝門部膽管癌Bismuth-Corlette 分型Ⅱ型7例、Ⅲ型7例、Ⅳ型5例。

1.2.2 經導管肝動脈持續灌注治療 采用Seldinger法穿刺股動脈，引入肝管常規行腹腔動脈造影，經造影證實后調整導管入肝總動脈，必要時用微導管，保留導管并外固定，包扎后回病房。用化療泵經導管持續泵入抗腫瘤藥物，方案為mFOLFOX7+PD-1抑制劑。mFOLFOX7 方案：奧沙利鉑100 mg/m2持續泵入2 h；亞葉酸鈣400 mg/m2靜脈滴注2 h，第1 天；氟尿嘧啶2 400 mg/m2持續泵入46 h。化療藥物泵藥結束后，PD-1 抑制劑（卡瑞利珠單抗200 mg 或信迪利單抗200 mg 或替雷利珠單抗200 mg 或特瑞普利單抗240 mg）經導管持續泵入2 h。介入治療每3 周進行1 次，共2～6 次。介入治療終止標準：⑴完成6 次介入治療；⑵疾病進展；⑶因血管損傷、閉塞等導致治療中斷、失敗；⑷患者拒絕繼續介入治療或出現不可耐受的不良反應。

1.2.3 序貫治療 所有患者完成介入治療后（至少完成2次）均進行卡培他濱單藥化療（1 000 mg/m2，口服，每日2次，第1～14天；每3周重復，共8個周期）+PD-1抑制劑（均選擇前期介入治療時選擇的PD-1 抑制劑，劑量同前，靜脈滴注，每3 周重復）序貫治療，直至出現病情進展或不可耐受的不良反應。

1.3 療效評估與安全性評價

完成2 個周期介入治療后行上腹部強化CT/MRI檢查，采用實體瘤療效評價標準（RECIST 1.1）評價療效［3］，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、病情穩定（stable disease，SD）和疾病進展（progressive disease，PD）。客觀緩解率（objective response rate，ORR）=［（CR+PR）/總例數］×100%，疾病控制率（objective response rate，DCR）=［（CR+PR+SD）/總例數］×100%。根據美國國家癌癥研究所（NCI）常見不良反應事件分級標準（CTCAE）5.0 版判定［4］。

1.4 隨訪

隨訪方式包括住院治療、門診復查和電話隨訪，治療期間每次返院治療即隨訪1 次，治療結束后每2～3個月隨訪1次，隨訪截至2022年9月30日，無失訪病例。總生存期（overall survival，OS）定義為自接受治療開始至患者死亡或末次隨訪的時間。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0統計軟件對數據進行統計分析。分類資料以例數、正態分布計量資料以均數±標準差（）進行描述性統計，采用Kaplan-Meier 法計算生存率并繪制生存曲線。采用單因素及多因素Cox 風險回歸模型分析影響OS 的因素。以雙側P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入患者的臨床特征

共34例患者符合標準納入研究，其中男性20例，女性14例，年齡范圍47～78歲，平均（55.3±11.7）歲，肝功能均為Child 分級B 級；單側PTCD 引流15 例，雙側PTCD引流19例。其他臨床資料見表1。

表1 34例不可切除肝門部膽管癌患者的臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of 34 patients with unresectable hilar cholangiocarcinoma

2.2 近期療效

全組34例患者共完成155次介入治療，平均（4.56±1.61）次（范圍：2～6 次），均可評價近期療效。依據RECIST 1.1 評價標準，患者完成2 次介入治療后，獲CR 1 例，PR 20 例，SD 12 例，PD 1 例，ORR 為61.76%（21/34），DCR 為97.06%（33/34）；患者完成所有介入治療后，獲CR 1例，PR 27例，SD 6例，PD 0例，ORR為82.35%（28/34），DCR為100.00%（34/34）。

2.3 不良反應

34 例患者行介入治療的相關不良反應主要有發熱（2/34）、腹痛（4/34）、惡心嘔吐（17/34）及化療藥物引起的血液學毒性（2/34），均為1～2 級，經對癥治療后均好轉。未發生胃穿孔、消化道大出血、致命性血栓等嚴重并發癥。PD-1 抑制劑治療相關不良反應主要有疲勞（11例）、皮疹（6例）、體表毛細血管增生（3例）、肝炎（3例）、肺炎（2例）、關節痛（1例）等，均為1～2級，經對癥處理、短暫停藥后基本可緩解；少數患者發生3 級不良反應（其中疲勞2 例，皮疹1 例），無4 級不良反應發生。

2.4 生存情況

隨訪截至2022 年9 月30 日，中位隨訪時間為17.5 個月（范圍：5.0～32.0 個月），中位OS 為20.0 個月（95%CI:15.0～25.0 個月），6、12、24 個月生存率分別為94.1%、70.6%、39.4%。生存曲線見圖1。

圖1 34例不可切除肝門部膽管癌患者的生存曲線Fig.1 Survival curves of 34 patients with unresectable hilarcholangiocarcinoma

2.5 影響患者OS的單因素和多因素Cox回歸分析

單因素Cox回歸分析顯示，生長模式分型、Bismuth-Corlette 分型、介入治療次數與OS有關（均P＜0.05）。多因素Cox 回歸分析顯示，導管周圍浸潤型是OS 的危險因素（HR=2.051，95%CI：1.039～4.407，P=0.038），介入治療5～6 次為保護性因素（HR=0.465，95%CI：0.219～0.853，P=0.006），見表2。

表2 影響34例不可切除肝門部膽管癌患者OS的Cox回歸分析Tab.2 Cox regression analysis on the OS of 34 patients with unresectable hilar cholangiocarcinoma

3 討論

肝門部膽管癌，也稱為Klatskin瘤，是一種累及肝總管、左右肝管以及膽管匯合部的惡性腫瘤，因解剖學位置特殊導致手術切除成功率較低［5］。據統計，肝門部膽管癌即使獲得根治性切除，術后5 年生存率也僅為11%～40%［6-7］。不可切除或轉移性肝門部膽管癌大多進行姑息性放療、化療，主要目的是緩解臨床癥狀。由于肝門部膽管癌患者大多伴有不同程度的黃疸，體質狀態較差，多數患者無法從傳統放化療治療中獲得生存獲益。膽道支架植入作為姑息性治療，可緩解膽管炎、疼痛及黃疸，同步行125I放射性粒子條植入可延長支架再狹窄時間及患者生存時間［7］。但粒子條植入會面臨粒子移位、放射防護等諸多問題，導致臨床應用受到一定限制，因此不可手術切除肝門部膽管癌的治療仍是一個極具挑戰的問題。

肝門部膽管癌多為乏血供型，血流緩慢，對傳統化療敏感性差，臨床緩解率不足30%［8］。腫瘤供血主要來自肝動脈，因此血管介入治療從理論上和技術上可行。肝動脈灌注化療藥物是主要的介入治療方法，與靜脈化療相比，可提高腫瘤組織化療藥物濃度，能更有效地殺傷腫瘤［9］。在一項動脈持續灌注化療雷替曲塞的藥代動力學特征研究中，延長給藥時間可提升腫瘤組織局部藥物攝取，增強療效［10］。ZHENG等［11］認為經導管動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治療可提高肝門部膽管癌的抗腫瘤療效，但由于腫瘤染色差、乏血供造影表現，部分患者并不能找到確切的腫瘤動脈，導致TACE 治療失敗，繼而改為動脈灌注化療。近年來，應用肝動脈持續灌注化療治療肝癌的臨床研究也證實該法具有良好的療效和安全性，尤其適合TACE 治療失敗或無法耐受TACE 治療的晚期肝癌患者［12-13］。而關于動脈持續灌注化療治療肝門部膽管癌的研究國內外鮮有報道，本研究應用經導管肝動脈持續灌注化療藥物及PD-1 抑制劑治療不可切除肝門部膽管癌，結果顯示了良好的近期療效和安全性，治療2 個周期后，ORR為61.76%，DCR為97.06%，在完成整個介入治療后，總體的ORR 高達82.35%，而DCR 為100.00%，明顯優于既往研究報道的傳統化療療效［14］。分析原因可能是在腫瘤供血動脈內留置導管持續動脈灌注化療可延長化療藥物與腫瘤組織的作用時間，能持續保持靶組織內高濃度的化療藥物，進而對癌細胞造成持續打擊，因此局部縮小腫瘤的作用更加明顯。免疫治療是抗腫瘤治療熱點，SHEN等［15］在一項PD-1抑制劑治療黑色素瘤肝轉移的前瞻性、概念性驗證隊列研究中顯示經導管動脈灌注帕博利珠單抗治療的有效率明顯高于常規的PD-1 抑制劑靜脈治療，且對部分PD-1 抑制劑靜脈治療無效的患者也有一定療效。本研究在實施介入治療時，除了灌注化療藥物，同時也進行了PD-1 抑制劑灌注治療，兩者聯合應用可能在提高腫瘤局部控制率時起到了很好的作用。CSCO 指南［16］推薦，肝門部膽管癌根治性切除術后需給予半年的卡培他濱輔助化療，而卡培他濱聯合吉西他濱/順鉑/奧沙利鉑的兩藥方案也是晚期肝門部膽管癌的標準治療。KEYNOTE-158 研究采用帕博利珠單抗單藥治療104 例晚期膽道惡性腫瘤患者，ORR 僅為5.8%，提示單藥免疫治療的效果有限［17］。既往研究也顯示化療聯合PD-1 抑制劑治療可提高不可切除膽管癌的抗腫瘤治療療效。在一項多中心、非隨機對照的臨床研究中，共納入60 例膽管惡性腫瘤患者，結果顯示吉西他濱/順鉑聯合納武利尤單抗組的ORR 為37%，DCR 為23%，中位OS 為15.4 個月，其療效均優于單藥免疫及單純化療［18］。在本研究中，患者接受2～6 個周期HAIC 及PD-1 抑制劑灌注治療后，再序貫單藥卡培他濱+PD-1 抑制劑治療，中位OS 達20個月，6、12、24 個月生存率分別為94.1%、70.6%、39.4%，療效優于同類研究［19］。分析原因可能是肝動脈持續灌注治療序貫全身治療具有協同抗腫瘤作用，但是本研究僅選擇肝門部膽管癌患者作為研究對象，臨床分期不同也可能是導致各研究生存期差異的因素之一。本研究還發現，生長模式分型是患者OS 的影響因素，其中導管周圍浸潤性的患者治療效果較差，該組織學分型往往表明腫瘤具有較強的侵襲性，因此預后也更差。HAIC 治療次數也是患者OS 的影響因素，如果患者接受的HAIC 次數較少（2～4 次），腫瘤控制效果可能會受限制，但能接受5～6次HAIC 的患者能更好地降低腫瘤負荷，如果及時給予序貫全身治療，可取得良好的臨床效果。

在不良反應方面，本研究顯示HAIC 治療相關不良反應主要包括發熱、腹痛、惡心嘔吐及血液學毒性，腹痛考慮與化療藥物局部灌注引起動脈痙攣有關，但均較輕微，經解痙、止痛對癥處理均緩解；惡心嘔吐及血液學毒性也均在2 級以下，經止吐、升血治療后均恢復；未發生胃穿孔、消化道大出血、致命性血栓等嚴重并發癥。何晶晶等［20］在一項觀察經導管動脈灌注PD-1 單抗治療惡性腫瘤所致免疫相關不良反應的回顧性研究中，發現動脈灌注PD-1 抑制劑與靜脈應用的免疫相關不良反應譜一致，動脈內應用亦有較好的耐受性，可重復多療程治療，并未引起治療中斷。本研究也觀察了治療期間應用PD-1抑制劑的相關不良反應，主要有疲勞、皮疹、體表毛細血管增生、等，均≤3 級，未見嚴重免疫不良反應發生，以上研究結果說明，該治療方案具有良好安全性。

綜上所述，經導管肝動脈持續灌注治療序貫卡培他濱化療及PD-1 抑制劑治療不可手術切除肝門部膽管癌患者可取得良好的近期療效，不良反應輕微，具有較好安全性，其中導管周圍浸潤性的患者治療效果及預后較差，HAIC 治療5～6 次則是OS 的保護因素。但本研究為單中心回顧性研究，且未與其他手段或聯合治療方案比較，樣本量及隨訪時間也有限，因此后續仍需進行大樣本量的前瞻性臨床研究進一步觀察其療效和安全性。