生物活性肽對肝損傷的保護作用機制研究進展

張文夷昝麗霞孟燁高寧杜小平付靜燕飛

(1.陜西理工大學生物科學與工程學院，陜西 漢中 723000；2.陜西理工大學茶葉種植與加工研究所，陜西 漢中 723000；3.陜西省“四主體一聯合”茶產業校企聯合研究中心，陜西 漢中 723000；4.安康市富硒產品研發中心，陜西 安康 725000)

肝臟是人體重要的代謝器官，全球每年約有2萬人死于肝病，其致病因素包括酒精、藥物和病毒感染等。肝損傷不僅對機體代謝功能造成影響，還能引發肝炎、肝硬化甚至肝癌，嚴重威脅人體健康[1]。因此，尋找安全高效的保肝方法成為當前研究的熱點之一。據統計，中國超過1/5的人口患有不同形式的肝病，肝病藥物消費已居全球首位，但治療肝損傷的藥物數量少，胃腸道副作用明顯，相關治療藥物亟待開發[2]。生物活性肽作為一類具有特定生物功能的小分子肽廣受關注。研究表明，生物活性肽具有抗氧化、抗炎、抗纖維化等多種生物活性，對肝臟具有一定保護作用，能促進肝細胞修復和再生，為肝臟疾病的治療提供了新的方向[3]。本文旨在對生物活性肽肝損傷的保護作用進行綜合梳理，以期為肝損傷的預防和治療提供新的思路和方法。

1 生物活性肽對不同類型肝損傷的保護作用

1.1 酒精性肝損傷的保護作用

生物活性肽能激活酒精代謝酶活性加快酒精在肝臟的代謝速率。王蕓[4]研究發現，600mg·kg-1扇貝酶解肽能有效降低小鼠醒酒時間，顯著增強小鼠肝臟乙醇脫氫酶(ADH)和乙醛脫氫酶(ALDH)活力，對急、慢性酒精肝損傷均有治療作用。生物活性肽可以通過增強內源性抗氧化物酶活性、降低炎癥反應減輕肝損傷程度。劉睿等[5]研究表明，人參低聚肽能提高大鼠肝組織中SOD、GSH、GSH-Px活性，調節體內自由基平衡，實現對急性酒精肝損傷的保護。此外，蔡轉章[6]表明豆粕肽能顯著降低酒精誘導的肝損傷中CYP2E1、IL-6、TNF-α等炎癥因子含量。其他來源的生物活性肽，如銀杏葉肽、玉米肽和魚皮低聚肽，對酒精性肝損傷也有顯著的治療作用[7-9]。

1.2 化學性肝損傷的保護作用

王予菲[10]等建立了CCl4誘導的細胞損傷模型，以驗證海葵寡肽在肝損傷背景下的潛在保肝作用，結果表明，200μg·mL-1海葵寡肽使細胞增殖率提高到40.4%，細胞形態恢復到正常細胞。Liu等[11]發現，富硒大豆肽能抑制肝臟α平滑肌肌動蛋白(α-SMA)合成，增加基質金屬蛋白酶9(MMP9)的mRNA表達量，提高肝細胞存活率，并通過抑制肝星狀細胞活化來緩解肝纖維化。

1.3 藥物性肝損傷的保護作用

呂正兵等[12]研究發現，灌胃15mg·kg-1的鯊魚肽能顯著降低(乙酰氨基酚)APAP誘導的肝損傷小鼠血清中的轉氨酶含量，保護肝臟線粒體結構和形態的完整性。王月振[13]研究表明，厚殼貽貝肽在體外表現出良好的抗氧化和抗炎作用，能顯著降低細胞內活性氧自由基和炎癥因子(IL-6、IL-1β、TNF-α)的含量，對APAP誘導的人肝癌細胞HepaRG損傷具有保護作用。張良等[14]研究表明，人工合成精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)活性肽能改善(環磷酰胺)CTX對HL7702細胞生長的抑制作用，并顯著拮抗細胞凋亡。

1.4 其他誘發性的肝損傷的保護作用

除上述常見肝損傷外，生活活性肽對熱應激、金屬暴露、睡眠剝奪等因素導致的肝損傷也具有治療效果。Chen等[15]研究發現，西瓜籽肽可減少活性氧(ROS)積累，減輕熱休克反應。趙棟皓等[16]研究發現，羊骨膠原肽與鎘的螯合率達到47%，表明肽能降低肝內鎘殘留。Ju等[17]研究表明，80mg大豆肽與20μg·mL-1AlCl3螯合率達到95%，顯著高于大豆蛋白，同時大豆肽能減輕慢性鋁中毒引起的氧化應激。易沖[18]研究表明，鰹魚肽能恢復小鼠生物鐘基因表達震蕩周期正常化，改善睡眠不足引起的肝損傷。

2 生物活性肽保護肝損傷的作用機制

2.1 減少機體氧化應激

氧化應激在肝損傷的發生和發展過程中起著至關重要的作用，生物活性肽可以增強內源性抗氧化酶(SOD、GSH-Px、CAT、POD)的活性[19]。其能通過調控Kelch樣環氧氯丙烷蛋白-1(Keap1)-核因子E2相關因子2(Nrf2)-抗氧化反應元件(ARE)信號通路，減少肝細胞氧化應激損傷。蜂毒溶血肽、厚殼貽貝寡肽、短肽(Pro-His-Pro，PHP)、三斑海馬肽均能通過激活該通路，上調Nrf2、Keap1基因和蛋白表達水平，進而調控下游SOD、CAT和GSH的表達[20-22]。除此之外，沉默信息調節因子1(SIRT1)/叉頭框蛋白O1(FoxO1)通路也與氧化應激密切相關，司華新[23]研究發現，美蠊小肽可以增加小鼠肝臟中SIRT1基因和蛋白的表達量，降低FoxO1基因和蛋白的表達量，從而對CTX造成的肝損傷起到保護作用。

2.2 抑制細胞凋亡

Bcl-2家族蛋白是控制線粒體相關的凋亡因子釋放的主要調節蛋白，根據其作用可以分為抗凋亡蛋白(Bcl-2、BclXL)和促凋亡蛋白(Bax、Bad、Bim)。促凋亡蛋白能介導線粒體外膜通透性，當線粒體通透性增加，細胞色素C進入細胞質促進Caspase-9激活，啟動Caspase連鎖反應，從而導致細胞凋亡。綠測花海葵肽、羊骨膠原肽、玉米肽均能通過下調Bax、Caspase-3、Caspase-9，促進Bcl-2基因及蛋白表達水平，抑制肝細胞凋亡。此外，研究發現，鯊肝肽能抑制Fas基因表達，達到抗肝細胞凋亡的作用[12]。富硒大豆肽[24]能通過調節外源性通路TNF-α/Casp3抑制L-O2細胞凋亡。

2.3 抑制炎癥反應

生物活性肽能降低受損肝細胞中炎癥因子(IL-6、IL-12、IL-1β、IFN-γ、TNF-α、iNOS)的含量，增加抑炎因子(IL-4、IL-10)的表達。NF-κB信號通路是調控炎癥的重要通路，通常NF-κB、p65與IκB相互作用保存在細胞質中，當IκB磷酸化，致炎因子p-p65解離出來，進入細胞核，與DNA結合，促進下游炎癥基因表達[25]。羊乳乳清蛋白寡肽和紅頭蝦肽可以抑制該通路，減少小鼠體內炎癥因子表達，發揮抗炎作用，達到保肝效果[26，27]。

2.4 構效關系研究

2.4.1 分子量與保肝活性的關系

王越[28]研究表明，1-3kDa苦蕎活性肽對過氧化氫建立的HepG2細胞氧化應激模型有更好的保護作用。此外，200-3kDa的貝類肽其鮮甜味氨基酸占總氨基酸的53.5%，且能更有效降低體內脂質過氧化產物堆積，改善肝細胞損傷[29]。綜上所述，小分子生物活性肽的保肝活性更強，可能與其具有更多的活性位點，且易于進入靶器官參與生理代謝調節有關。

2.4.2 氨基酸組成與保肝活性的關系

生物活性肽中的疏水氨基酸(Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Met)能增加多肽與脂質靶的相互作用，有利于增強機體抗氧化效果，達到保肝護肝效果[30]。此外，與芳香族氨基酸不同支鏈氨基酸(BCAA，Leu、Ile、Val)主要通過骨骼肌代謝，不會給肝臟帶來代謝負擔，且更容易被腸道選擇性肽載體吸附轉運進入血液，從而高效進入肝臟，表現出更強的保肝活性。

3 小結

生物活性肽通過減少機體氧化應激和抑制炎癥反應等機制，對不同類型的肝損傷均表現出顯著的保護作用，包括酒精性肝損傷、化學性肝損傷、藥物性肝損傷、免疫性肝損傷以及其他誘發性肝損傷。同時，生物活性肽發揮其保肝作用通常還與分子量大小、氨基酸組成等密切相關。綜上，生物活性肽作為一種潛在的肝保護劑，對于預防和治療肝損傷具有重要的臨床意義。然而肝損傷致病機理復雜，各機制之間交互影響，其具體的作用機制和構效關系仍需要進一步深入研究。后期研究可以從代謝組學、臨床醫學等多角度、深度挖掘其價值，從而為生物活性肽的實際應用提供可靠的理論依據。