補中益氣湯聯合小柴胡湯在脾肺氣虛型肺結節中的應用

宗 飛 王 健 張而蘭

肺結節是指直徑≤3 cm的局灶性、類圓形、密度增高的實性或亞實性肺部病變[1]。中醫對肺結節的認識歷史悠久,根據其臨床表現多屬“肺積、窠囊、肺痹、肺疽”范疇。《雜病源流犀燭》載:“邪積胸中,阻塞氣道,氣不得通,為痰……正不得制之,遂結成形而有塊”。明確指出肺結節與痰、瘀密切相關[2]。另外,肺結節病程較長,根據中醫整體觀念和辨證論治理念,當治以扶正祛邪為主,把握核心病機,兼以顧護脾胃,予補肺健脾、化痰消瘀、清熱解毒、散結通絡等藥物[3]。補中益氣湯出自《脾胃論》,具有補中益氣功效[4]。小柴胡湯則具有和解少陽之功,可升陽固表、疏肝健脾和胃,在多種疾病治療中具有一定療效[5]。既往研究顯示,補中益氣湯合小柴胡湯可以改善肺功能和調節免疫指標,推測這可能有助于肺結節的康復和治療[6]。目前補中益氣湯聯合小柴胡湯治療脾肺氣虛型肺結節報道較少。本研究基于肺結節中醫辨證理論采用補中益氣湯聯合小柴胡湯治療脾肺氣虛型肺結節,探討其療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年1月—2022年6月廈門市中醫院診治的90例脾肺氣虛型肺結節患者,采用單盲法分為對照組和研究組,每組45例,均簽署知情同意書,自愿參與本研究。2組患者一般資料差異無統計學意義(均P>0.05),具有可比性。見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準。

表1 2組患者臨床基線資料比較 (例,

1.2 納入與排除標準納入標準:①經肺CT確診,符合《肺結節診治中國專家共識(2018年版)》[7]診斷標準,中醫證型為脾肺氣虛型[8];②單發肺結節,且直徑≤1 cm;③首次診治,既往未行手術、放化療及靶向治療等;④無補中益氣湯及小柴胡湯禁忌證。排除標準:①合并嚴重心腦血管疾病、肺部良惡性腫瘤、自身免疫性疾病;②近6個月服用過影響免疫功能藥物。

1.3 治療方法觀察組給予補中益氣湯合小柴胡湯治療,組方:黨參10 g,黃芪10 g,柴胡10 g,法半夏10 g,白術10 g,茯苓10 g,郁金10 g,浙貝母10 g,陳皮10 g,黃芩10 g,炙甘草10 g,大棗10 g,川芎20 g,煅牡蠣30 g。制成400 ml煎劑,口服,200 ml/次,2次/d。對照組給予安慰劑(天然色素及生理鹽水制成),口服,200 ml/次,2次/d。2組患者均治療3個月。

1.4 觀察指標①肺結節直徑:CT下測量肺結節最大徑;②炎癥因子、免疫功能、miR-200b及miR-200c:患者空腹8 h后于次晨取肘靜脈血20 ml,其中10 ml全血用于檢測T淋巴細胞(CD3+、CD4+、CD8+),10 ml全血3000 r/min離心15 min后取血清檢測炎癥因子(TNF-a、IL-β及IL-6等)、miR-200b及miR-200c,其中T淋巴細胞采用流式細胞儀檢測,炎癥因子采用酶聯免疫吸附法檢測,miR-200b及miR-200c采用實時熒光定量PCR檢測,選擇U6為內參,計算相對表達量;③觀察治療期間2組患者出現并發癥情況。

1.5 統計學方法采用Sigmaplot 12.5軟件進行統計學分析。2組脾肺氣虛型肺結節患者間均數比較,采用t檢驗;計數資料采用χ2檢驗。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者肺結節最大徑比較2組患者治療前肺結節最大徑差異無統計學意義;治療后2組患者肺結節最大徑均較治療前顯著降低(P<0.05);觀察組治療后肺結節最大徑顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者肺結節最大徑比較

2.2 2組患者炎癥因子及T淋巴細胞比較2組患者治療前TNF-α、IL-1β、IL-6、CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞水平差異無統計學意義(均P>0.05);治療后,2組患者TNF-α、IL-1β、IL-6、CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞水平均較治療前顯著降低(均P<0.05),觀察組治療后TNF-α、IL-1β、IL-6、CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞水平均顯著低于對照組(均P<0.05)。見表3。

表3 2組患者炎癥因子及T淋巴細胞比較 (例,

2.3 2組患者miR-200b及miR-200c比較治療前,2組患者miR-200b及miR-200c方面的差異無統計學意義(均P>0.05);觀察組治療后miR-200b及miR-200c均顯著高于對照組(均P<0.05)。見表4。

表4 2組患者miR-200b及miR-200c相對表達量比較 (例,

2.4 2組患者并發癥比較2組脾肺氣虛型肺結節患者治療前后無明顯并發癥發生。

3 討論

肺結節的病機主要由正氣不足、邪氣內盛、肺脾虛弱兼七情氣郁、外有六淫侵襲等導致毒阻肺絡、邪氣留滯、氣郁痰阻、血瘀結聚[9,10],肺結節在辨證診治方面分為局部和整體2個方面,從常見證候角度辨證論治,注重標本同治、強調防治并重[11,12]。補中益氣湯及小柴胡湯具有補中益氣、升陽固表、疏肝健脾和胃等作用,實驗發現其可顯著改善動物模型免疫功能[13]。方華等[14]研究表明補中益氣湯能顯著改善肺功能。本研究采用補中益氣湯聯合小柴胡湯治療脾肺氣虛型肺結節,可顯著降低患者炎癥因子及T淋巴細胞水平,證實補中益氣湯聯合小柴胡湯可以調節免疫功能。研究進一步發現,補中益氣湯聯合小柴胡湯可顯著降低脾肺氣虛型患者肺結節最大徑,證實補中益氣湯聯合小柴胡湯對脾肺氣虛型肺結節的療效。此外,補中益氣湯聯合小柴胡湯治療脾肺氣虛型肺結節患者無明顯并發癥,表明補中益氣湯聯合小柴胡湯治療脾肺氣虛型肺結節安全性極高,具有高效安全等優點。

miRNA為真核生物中長約21～23堿基的RNA片段,與目標mRNA結合后可調控基因表達,在肺結節的發生、發展及轉歸中具有重要價值[15,16]。miR-200b及miR-200c具有調控細胞增殖及凋亡功能,與肺結節發病機制密切相關,研究發現miR-200b及miR-200c在肺結節的良惡性鑒定中具有重要價值[17]。研究發現miR-200b及miR-200c在肺癌患者中顯著降低,與肺癌患者TNM分期及惡性程度相關,在肺癌病情及預后評估中具有重要價值,在肺癌中表現為抑癌基因功能[18,19]。本研究中,補中益氣湯聯合小柴胡湯治療脾肺氣虛型肺結節后,miR-200b及miR-200c均顯著升高,提示補中益氣湯聯合小柴胡湯可顯著提高脾肺氣虛型肺結節患者miR-200b及miR-200c水平,其顯著降低脾肺氣虛型肺結節最大徑可能與降低miR-200b及miR-200c有關。

TNF-α是由單核/巨噬細胞分泌的一種可溶性多肽細胞因子,機體在感染或患有腫瘤時,產生大量的TNF-α,血清濃度增加,從而引發炎癥[20,21]。IL-1β與IL-6是白細胞介素家族的重要成員,其釋放是對肺部疾病的危險信號[22,23]。本研究顯示2組患者治療后TNF-α、IL-1β、IL-6均較治療前顯著降低,觀察組治療后TNF-α、IL-1β、IL-6均顯著低于對照組。原因可能是經過中藥調理,單核/巨噬細胞分泌的細胞因子降低,白細胞參與的免疫高炎癥反應狀態得到糾正和改善。

CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞是淋巴細胞亞群的成員,在肺部微環境中處于平衡狀態,調節機體的免疫應答[24]。炎癥發生時,其表達發生改變,平衡狀態發生失衡。本研究顯示,2組患者治療后CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞均較治療前顯著降低,觀察組治療后CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞均顯著低于對照組。有研究顯示,CD4+T淋巴細胞可能會在治療后升高,考慮本研究樣本量需要擴大,或者增加無肺結節的健康人群進行對照,才能更好地反映肺部微環境的炎癥狀態變化[25]。

綜上所述,補中益氣湯聯合小柴胡湯可顯著降低脾肺氣虛型肺結節最大徑、炎癥因子及T淋巴細胞,提高miR-200b及miR-200c,療效較好而無明顯不良反應,值得在臨床上廣泛推廣。值得注意的是,本研究為單中心研究且病例數較少,補中益氣湯聯合小柴胡湯在脾肺氣虛型肺結節中的療效及安全性有待于進一步研究證實。