基于數據挖掘從肝腎論治帕金森病方劑組方特點*

張汝希 況瑞旭 易亞喬△※ 黎詩艷 林樂心 陳延杰 孫 媛 周 千 成紹武

帕金森病(Parkinson's Disease,PD)是第二大常見的慢性神經系統退行性疾病,其臨床表現主要為肌肉強直、肢體震顫、動作遲緩、姿態異常等[1]。中醫學將PD歸為“顫證”范疇。《素問·至真要大論》曰:“諸風掉眩,皆屬于肝”“諸暴強直,皆屬于風”,《素問·脈要精微論》曰:“骨者,髓之府,不能久立,行則振掉,骨將憊矣”,其中的“強直”“掉”“振掉”等,是關于PD癥狀的最早文獻記載,說明其發病與肝腎有關[2]。吳同越等[3]認為,肝腎陰虛是PD的主要病機,內風、痰濁、血瘀釀毒是其重要病理因素。研究發現,中醫藥能夠延緩PD患者病情發展,提升其生活質量[4]。本研究通過數據挖掘技術研究中藥治療PD的規律,尤其從肝腎探析治療PD的組方特點。

1 資料與方法

1.1 數據來源與檢索方法使用計算機在中國知網、維普、萬方、CBM和PubMed數據庫中進行高級檢索。檢索詞為“帕金森病”“帕金森”“顫證”。檢索時間范圍限定為2017年1月1日到2022年9月7日。檢索數據庫中中醫藥治療PD的文獻,通過閱讀文獻標題與摘要,結合本研究的納入與排除標準進行篩選。

1.2 納入標準①明確為PD;②運用口服中藥復方(包括湯劑、顆粒劑、膠囊劑等劑型)治療PD,且復方中藥名完整;③研究類型為臨床隨機對照,結果具有統計學意義,且能表明中藥或中西醫結合療效較純西藥更佳;④名家經驗總結。

1.3 排除標準①方劑用方組成相同只收錄一首;②用藥相同,劑型不同只選其一;③藥物組成未明的方劑;④不符合主治PD的方劑;⑤干預措施不相關的;⑥不符合臨床隨機對照試驗;⑦重復發表的文獻;⑧數據結果表明治療效果較差的文獻。

1.4 數據庫的建立檢索后將文獻導入EndNote文獻管理器中,通過閱讀標題及摘要,篩選出符合本研究納入/排除標準的文獻。其中,有加減方的方劑皆按基礎方錄入。整理符合標準文獻中的中藥復方,將數據匯總于Microsoft Excel 2016中,建立PD中醫用藥數據庫。

1.5 數據的規范化處理參照《中藥學》[5],對處方中出現的中藥名稱、四氣、五味、歸經進行統一規范化處理,如“桑葚子”規范為桑椹,“山茱萸”規范為山萸肉等。

1.6 統計學方法運用Microsoft Excel 2016將數據庫中完成規范化的方劑藥物進行排列分序,利用數據透視表進行分析,建立藥物的頻數分析表,并排列PD方劑中的高頻藥物,制成圖表;利用古今醫案云平臺,分析已收錄中藥的性味歸經;使用IBM SPSS Modeler 14分析并建立二階、三階關聯,創建網狀圖。

2 結果

2.1 治療PD高頻藥物共納入方劑74首,中藥170味。治療PD的高頻藥物頻次與支持度見表1。

表1 治療PD高頻藥物

2.2 PD方劑的四氣五味 歸經分析利用古今醫案云平臺分析170味中藥的四氣五味以及歸經。將規范好的方劑按照該平臺的要求輸入病案庫,再加入分析池中進行藥物性味歸經的分析。藥物四氣分析總頻次為762;五味總頻次為1210;歸經總頻次為1758。見圖1～圖3。

圖1 四氣雷達圖

圖2 五味雷達圖

圖3 治療PD藥物歸經雷達圖

2.3 關聯規則分析在Microsoft Office Excel 2016中,按要求整理規范好的方劑,再導入到IBM SPSS Modeler 14中計算并建立“數據源→類型→網絡”關聯規則。以最大前項數提升度不小于1,數據流置信度85%,支持度12%等為條件,得到治療PD的常用方劑中潛在的藥物組合(置信度表示規則預測準確程度;提升值與規則相關性成正相關)。所得共14組核心藥對。見表2、表3。作出PD治療用方中藥物的關聯網狀圖,以分析藥物組合相關性。見圖4。

圖4 藥物之間的關聯網絡圖

表2 治療PD常用藥對

表3 治療PD 3味中藥藥對組合

3 討論

3.1 高頻藥物分析藥物頻數分析顯示,用于PD治療的前10名高頻藥物為白芍、熟地黃、當歸、天麻、鉤藤、何首烏、黃芪、丹參、川芎、茯苓。治療PD的高頻藥物多有補益肝腎、益氣養血的功效,或有補陽益氣、清熱平肝、息風止痙等作用。白芍,歸肝、脾經,《本草備要》載其有“補血,瀉肝,益脾,斂肝陰”之功。其主要有效成分芍藥苷既有護肝等活性,還能改善PD患者的失眠、抑郁等非運動癥狀,起到對神經調節和保護作用[6]。“通腎之藥”熟地黃,乃《本草匯言》所謂久病陰傷所必需者,《本草正》論其“大補五臟真陰”。有學者分析,熟地黃可介導部分信號通路與神經營養因子表達等,在PD治療中發揮一定的多巴胺神經元保護作用[7]。當歸素有“補血圣藥”之稱,《本草綱目·草部》謂其:“治頭痛,心腹諸痛,潤腸胃筋骨皮膚”,具有潤養筋骨、活血止痛的功效。天麻味甘,性平,歸肝經,為定顫舒筋要藥,有息風止痙、平抑肝陽、祛風通絡之效。常與鉤藤配伍,起到平肝息風、補助肝腎的作用。馬建福等[8]研究總結,天麻能夠通過調節相關凋亡信號通路、抗氧化和抵御炎癥3個方面,保護PD相關神經元的功能。

3.2 四氣五味歸經分析治療PD中藥的藥性以溫、寒、平為主。溫性藥物偏于補益,具有溫經通絡、補養肝血、滋陰養陽等功效,可調理氣血陰陽失衡,扶正祛邪;寒藥具有滋陰、化痰、息風、解毒之功,亦切合PD肝腎陰虛、風痰瘀毒的病機;平性藥物可補虛扶正[9]、調和藥性。PD發病人群多為老年人,體質虛弱,因此,平性藥物尤其適宜于老年患者[10]。藥味以甘、苦、辛為主。甘味藥能補、能和、能緩,可調補肝腎、緩急止痛。如《靈樞·終始》認為:“陰陽形氣俱不足……可將以甘藥”,《金匱要略·臟腑經絡先后病脈證》認為,治療肝虛應“補用酸,助用焦苦,益用甘味之藥調之”。鉤藤,甘、涼;全蝎,辛、平,兩者均有息風、止痙、定驚之效。苦味藥燥濕、泄降、可固腎陰。苦溫藥燥濕祛痰,能防痰濕化火、肝風內動。辛歸肺、苦歸心,辛入肺可克制肝木、疏肝理氣,苦入心經,為肝之子,子令母實,對滋補肝臟也有作用。辛味藥發散、行氣、活血,如《素問·藏氣法時論》言:“肝欲散,急食辛以散之”“腎苦燥,急食辛以潤之”,《儒門事親》言:“《內經》所云以辛潤之,蓋辛能走氣、能化液故也”。表明辛能助肝升散、促進肝腎陰液分布。甘、苦、辛并用,補中有瀉,升降并調,虛實兼顧。

藥物歸經頻次占比以肝為最,其次為脾、腎經。《素問·至真要大論》曾言:“諸風掉眩,皆屬于肝”,指明肝為顫證的主要病位。肝在體合筋,若肝臟虧虛,藏血不足,筋脈失養,則可引起肢體震顫動搖,因此引藥歸肝,直達病所。腎在體合骨、生髓充腦,腎虛則可見運動緩慢、認知功能障礙等[11],亦與PD癥狀密切相關。且肝腎乙癸同源,腎精與肝血能夠相互滋生與轉化,腎陰虛可致肝陰不足,而肝陽盛亦能導致腎陰虧虛加重[12]。脾在歸經頻次中占比較高,一則肝病易傳于脾,如《知醫必辨論·肝氣》所言:“肝位于左,其用在右。肝氣一動,即乘脾土”[13];二則脾為氣血生化之源,脾氣失運,可致津液輸布異常,筋脈失去潤養,以致震顫發生。另外,脾氣健運,水谷精微充足,則肝腎得以充養,有助于PD肝腎陰虛向愈。可見,高頻藥物性味歸經均高度對應PD的肝腎本虛的病機。

3.3 關聯規則分析結果分析治療PD的常用藥對功效:“白芍-丹參”養血止痛;“白芍-何首烏”養血斂血;“白芍-鉤藤”養血息風;“白芍-鉤藤、丹參”養血斂陰、柔肝息風;“白芍-何首烏、鉤藤”滋陰斂血、涼肝息風。其中,白芍在藥對中最常出現,多與補氣、補血藥配伍。可見,此類藥對多在滋陰潛陽的基礎上滋養肝腎、補益氣血。中醫認為,PD多由肝腎虧虛所致,而腎藏精、肝藏血,腎虛則精耗氣衰,肝虛則筋脈失養、營血虛滯,乃致虛風內動,震顫常發。白芍與補氣補血藥配伍,治療肝腎不足、氣血兩虛所致PD震顫,可謂對癥。

4 結論

本研究以治療PD方劑的相關數據為基礎,發現治療PD常以甘溫藥調補肝腎、補益虛損,尤其與肝腎聯系緊密,故而以滋補肝腎為主,重用滋陰養血之藥,與此病病機基本相符,可為臨床治療提供一定參考。