GLP-1受體激動劑對心血管作用的研究進(jìn)展

柯志強(qiáng),馬倩倩,李 丹,趙辛元,劉 超,蘇正定

(1. 湖北科技學(xué)院咸寧醫(yī)學(xué)院,糖尿病與心腦血管病變湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,湖北 咸寧 437100;2. 湖北工業(yè)大學(xué)工業(yè)發(fā)酵省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心,湖北 武漢 430068;3.咸寧市中心醫(yī)院/湖北科技學(xué)院附屬第一醫(yī)院新生兒科,4.湖北科技學(xué)院咸寧醫(yī)學(xué)院,國家級全科醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)示范中心,湖北 咸寧 437100)

糖尿病是本世紀(jì)增長最快的全球突發(fā)衛(wèi)生事件之一,作為重大的健康問題,其已經(jīng)達(dá)到令人擔(dān)憂的程度。糖尿病是一種常見的慢性疾病,盡管采取大量保護(hù)心臟療法,糖尿病使心血管結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)增加1.5至3倍[1]。中老年人罹患2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)后,心血管疾病(cardiovascular diseases,CVD)的患病率上升,這提示評估降糖藥物心血管效應(yīng)的重要性。胰高血糖素樣肽-1受體(glucagon-like peptide-1 receptor,GLP-1R)靶向治療T2DM的潛力已在基礎(chǔ)和臨床研究中證實(shí),至少30項(xiàng)大型CVD隨機(jī)對照試驗(yàn)在T2DM患者中進(jìn)行,225 000多名患者被隨機(jī)分配使用各種降糖藥物或策略,其中4種GLP-1受體激動劑(GLP-1R agonists,GLP-1RAs)(利拉魯肽、阿必魯肽、度拉糖肽、索馬魯肽)不僅安全,還可降低CVD結(jié)局風(fēng)險(xiǎn),超出試驗(yàn)的預(yù)期[2-3]。

1 GLP-1RAs的發(fā)展歷程與生理作用

1986年Drucker等和Orskov等分別發(fā)現(xiàn)GLP-1,GLP-1是胰高血糖素原的翻譯后產(chǎn)物,胰高血糖素原在小腸內(nèi)分泌L細(xì)胞和胰腺的α細(xì)胞中表達(dá)。營養(yǎng)物攝入幾分鐘后,GLP-1主要由結(jié)腸和回腸的L細(xì)胞分泌,經(jīng)腸毛細(xì)血管排入肝門靜脈進(jìn)入體循環(huán)。GLP-1被二肽基肽酶IV快速降解(半衰期為1～2 min),分泌的GLP-1只有10%～15%能完整地進(jìn)入體循環(huán)。二十世紀(jì)九十年代,研究人員發(fā)現(xiàn)從毒蜥的唾液腺分泌物中提取的一種化合物具有與人GLP-1相似特性,這促成艾塞那肽及其合成物的發(fā)現(xiàn)。艾塞那肽是對人GLP-1氨基酸序列進(jìn)行修飾,從而使其對二肽基肽酶IV的降解具有顯著抗性,并將其半衰期延長至2.5 h左右。2005年美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)首個(gè)用于治療T2DM的GLP-1RAs艾塞那肽,2008年歐洲藥品管理局批準(zhǔn)艾塞那肽用于治療肥胖,2010年乙酰化利拉魯肽用于治療T2DM,2014年美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)利拉魯肽用于治療肥胖。隨著生物治療工程的進(jìn)展,以阿必魯肽(2014年4月)、度拉糖肽(2014年10月)、利西拉肽(2016年7月)和索馬魯肽(2017年12月)為代表的“第二代”GLP-1RAs相繼上市。2019年美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)索馬魯肽片上市,這是GLP-1RAs 制劑的一次飛躍[2, 4-5]。貝那魯肽(2016年12月)上市后,打破國外壟斷局面,而聚乙二醇洛塞那肽是國內(nèi)首個(gè)自主創(chuàng)新的長效GLP-1RAs,也是全球第一個(gè)聚乙二醇化的GLP-1RAs,這證明中國醫(yī)藥工作者的創(chuàng)新能力。GLP-1RAs可以分為肽類GLP-1RAs(GLP-1類似物)和非肽類小分子GLP-1RAs。GLP-1類似物根據(jù)半衰期可分為長效和短效兩大類,而長效GLP-1類似物根據(jù)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)又分為基于人結(jié)構(gòu)的GLP-1類似物和基于exendin-4的GLP-1類似物。

GLP-1主要活性形式是一種含30個(gè)氨基酸的GLP-1(7-36),見Fig 1,研究表明GLP-1作用于多種器官和組織。GLP-1主要靶器官是胰島β細(xì)胞、大腦和心臟,但GLP-1也影響胃腸道運(yùn)動和分泌,包括胰腺外分泌,在胃腸的主要作用是抑制分泌。通常GLP-1發(fā)揮作用需GLP-1R介導(dǎo),僅少數(shù)情況尚未明確其是否由GLP-1R直接介導(dǎo)。目前,普遍認(rèn)為GLP-1R信號通路涉及腺苷酸環(huán)化酶的激活和環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)生成的增加,反過來它們可導(dǎo)致cAMP依賴的蛋白激酶A激活和cAMP通路介導(dǎo)的交換蛋白直接激活,從而以葡萄糖依賴的方式促進(jìn)胰島素分泌。GLP-1在體內(nèi)具有多重生理作用：(1)促進(jìn)高血糖誘導(dǎo)的胰島素分泌,刺激胰島素基因表達(dá);(2)抑制胰高血糖素分泌,此抑制作用依賴于葡萄糖濃度;(3)促進(jìn)β細(xì)胞增殖與再生,保護(hù)β細(xì)胞免于凋亡;(4)其靶向腸-腦軸,使胃排空減慢,抑制食物攝入,導(dǎo)致飽腹感增強(qiáng),防止餐后血糖急劇升高,減少熱量攝入和體質(zhì)量增加;(5)促進(jìn)內(nèi)臟白色脂肪向棕色脂肪轉(zhuǎn)化;(6)降低收縮壓,提高心率[2, 6-10]。

Fig 1 Sequence and structure of GLP-1

2 GLP-1RAs及其受體對心血管系統(tǒng)的作用

2.1 GLP-1RAs及其受體對心臟的作用研究顯示GLP-1對AGEs誘導(dǎo)的H9C2心肌細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用,其機(jī)制可能與抑制細(xì)胞自噬活性和凋亡有關(guān)[11]。GLP-1(7-36)或類似物可抑制凋亡和壞死過程的激活,并增加缺血/再灌注損傷后新生心肌細(xì)胞的活力,或抑制心力衰竭時(shí)TNF-α的形成。此外,GLP-1(7-36)可以抑制星形孢菌素以及抑制棕櫚酸和神經(jīng)酰胺等糖尿病典型刺激物誘導(dǎo)成年小鼠心肌細(xì)胞(HL-1細(xì)胞系)細(xì)胞死亡的激活。GLP-1中性內(nèi)源性肽酶產(chǎn)生的代謝物GLP-1(28-36)與GLP-1一樣具有心肌保護(hù)作用,GLP-1(28-36)是一種靶向心肌缺血損傷的新分子和細(xì)胞機(jī)制小肽。另外,通常認(rèn)為GLP-1(9-36)無生物活性,一些研究顯示其亦通過PI3K和ERK1/2依賴的信號通路抑制心肌缺血/再灌注時(shí)心肌死亡過程,從而具有心肌保護(hù)作用[2, 10]。

對小鼠、大鼠、豬和狗的臨床前研究均表明,GLP-1RAs通過減少壞死面積在急性心肌梗死模型中發(fā)揮保護(hù)作用。臨床研究顯示,急性心肌梗死患者接受標(biāo)準(zhǔn)治療,包括介入前15 min輸注艾塞那肽并維持6 h和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療。使用艾塞那肽后,除心肌梗死面積和左心室射血分?jǐn)?shù)改善外,肌酸激酶-MB和肌鈣蛋白I的釋放也顯著減少。另一研究顯示,在接受利拉魯肽治療的ST段抬高和非ST段抬高心肌梗死受試者中,心肌梗死面積減少,并提高左心室射血分?jǐn)?shù)[2, 12],這提示GLP-1對缺血誘導(dǎo)的左室功能障礙具有保護(hù)作用。一項(xiàng)小型研究表明,GLP-1(7-36)可改善左前降支球囊阻塞后的昏迷和左室功能障礙,而不影響心肌葡萄糖的利用。艾塞那肽可改善T2DM患者心肌對葡萄糖的攝取,利拉魯肽通過間接機(jī)制增強(qiáng)心肌葡萄糖氧化,這可能是GLP-1RAs改善T2DM患者心血管結(jié)局的原因[2, 13]。索馬魯肽結(jié)構(gòu)與利拉魯肽類似,對T2DM患者予以兩種不同劑量索馬魯肽104周后,其具有心血管安全性,非致死性心肌梗死發(fā)生率降低[14]。

動物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示,GLP-1R信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、心房肽和腎鈉排泄之間存在某種關(guān)聯(lián),這種相互作用在人類身上還沒有清楚地顯示出來。在FIGHT和LIVE研究中,利拉魯肽對心力衰竭患者的腦鈉肽水平無影響。此外,利拉魯肽未能改善新近因心力衰竭住院的患者住院后臨床穩(wěn)定性和左心室射血分?jǐn)?shù),這可能是由GLP-1RAs介導(dǎo)的心率增快所引起[2]。在GLP-1RAs治療T2DM安全性的多個(gè)大型心血管結(jié)局研究中,GLP-1RAs治療可增加非糖尿病受試者、T2DM和肥胖患者的心率,且沒有任何明顯的不良節(jié)律相關(guān)結(jié)果。天然GLP-1和GLP-1RAs在心室功能障礙和心力衰竭的模型中也有保護(hù)作用。研究顯示GLP-1RAs對糖尿病性心力衰竭患者具有潛在的治療意義[2, 15],心力衰竭患者使用GLP-1RAs時(shí),應(yīng)仔細(xì)考慮適當(dāng)?shù)哪芰抗?yīng)和碳水化合物攝入量。增加腸道GLP-1分泌是對心力衰竭的適應(yīng)性反應(yīng),它是由米格列醇增強(qiáng)引起的,這可能是一種通過調(diào)節(jié)線粒體動力學(xué)治療心力衰竭的有效策略[2]。GLP-1RAs可使需要住院治療的不穩(wěn)定心絞痛發(fā)生率明顯降低。

每日給藥一次利西拉肽并沒有改變心血管死亡、心肌梗死、中風(fēng)或因不穩(wěn)定心絞痛住院的主要復(fù)合事件的報(bào)道數(shù)量,也沒有改變因心力衰竭住院的比率。令人鼓舞的是,在接受利西拉肽治療的受試者中沒有發(fā)現(xiàn)安全問題[14]。然而,在中度至重度心力衰竭和心室功能受損的受試者中,使用利拉魯肽后,心律失常的報(bào)告增加,提示這一人群需謹(jǐn)慎使用利拉魯肽。與SGLT2抑制劑相比,使用GLP-1RAs與輕微的心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[16],臨床研究并不支持GLP-1RAs在心力衰竭患者中的應(yīng)用。亦有研究顯示GLP-1RAs和SGLT2抑制劑對T2DM和心力衰竭患者發(fā)病率和死亡率可能的獲益,還需對GLP-1RAs和SGLT2抑制劑聯(lián)合作用進(jìn)行進(jìn)一步評估[17]。

心臟的GLP-1R不能完全解釋利拉魯肽減少非致死性心肌梗死的原因,因?yàn)樵趪X類動物中,GLP-1R主要分布在心房中,而在猴和人中,GLP-1R主要分布在竇房結(jié)中。盡管人類心室表達(dá)GLP-1R,但是否有一種或多種心室細(xì)胞類型表達(dá)翻譯后的GLP-1R蛋白還需要高靈敏度的檢測方法來進(jìn)一步驗(yàn)證[2]。在分離的人左心室包括心肌細(xì)胞中檢測到GLP-1R mRNA表達(dá),盡管具有翻譯功能的心室GLP-1R的具體細(xì)胞定位和生物學(xué)意義仍不確定。

2.2 GLP-1RAs及其受體對血管及血壓的作用GLP-1R在小鼠心室血管平滑肌細(xì)胞和胸動脈中表達(dá),而在人心臟樣本的冠狀動脈平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中未檢測到GLP-1R mRNA表達(dá)。相反,在嚙齒類動物和人類腎小動脈的一些血管平滑肌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)GLP-1R表達(dá),盡管GLP-1R在大血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞中的表達(dá)仍存在爭議,但研究表明,GLP-1RAs對血管細(xì)胞具有保護(hù)作用。一些研究報(bào)道人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞和人主動脈內(nèi)皮細(xì)胞中GLP-1R表達(dá)陽性,但由于所使用的GLP-1R抗體特異性較差,仍無法確定是否檢測到真正的內(nèi)源性GLP-1R[2]。

在高血壓實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?GLP-1RAs可有效降低血壓。利拉魯肽可降低血管緊張素Ⅱ處理的雄性C57BL/6J小鼠的收縮壓和舒張壓,其作用依賴于心鈉肽的分泌,從而激活GLP-1R。除利西拉肽外,臨床試驗(yàn)顯示,幾乎所有GLP-1RAs可降低收縮壓2～3 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),而對舒張壓的影響較小[2, 14]。在健康、肥胖和T2DM患者中,GLP-1RAs可誘導(dǎo)利鈉,這可能有助于降低血壓。一氧化氮合酶介導(dǎo)的氧化應(yīng)激減少和一氧化氮生物利用度升高可能解釋血壓下降的原因[2]。GLP-1通過減少內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和自噬,從而減少內(nèi)皮細(xì)胞的氧化損傷。exendin-4可降低高同型半胱氨酸誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,并通過AMPK改善內(nèi)皮功能[14,18],研究顯示GLP-1RAs與T2DM患者內(nèi)皮功能的顯著改善有關(guān)[19]。大量體外研究表明,GLP-1RAs對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞和人主動脈內(nèi)皮細(xì)胞有益,這些作用可能與內(nèi)皮細(xì)胞炎癥和氧化應(yīng)激的減少以及AMPK/Akt/eNOS通路激活所導(dǎo)致NO產(chǎn)生增多有關(guān)。靜脈注射GLP-1可改善內(nèi)皮功能,利拉魯肽可改善內(nèi)皮依賴的血管舒張作用,可見,GLP-1RAs可使血管獲益[2, 14]。GLP-1可促進(jìn)平滑肌細(xì)胞凋亡,從而抑制動脈粥樣硬化。研究顯示在 1 μg·kg-1極低劑量下,靜脈注射利拉魯肽納米藥物6周,血漿中TG、斑塊負(fù)荷和膽固醇減少,提示GLP-1對血管靶點(diǎn)的治療調(diào)節(jié)作用,尤其是在平滑肌細(xì)胞炎癥的情況下[20]。在最新的慢性冠狀動脈綜合征治療指南中,GLP-1RAs為1類A級推薦治療藥物。

3 長效GLP-1RAs對心血管系統(tǒng)的作用

延長藥物的作用時(shí)間,穩(wěn)定藥物動力學(xué)特性,降低藥物使用頻次,提高患者用藥依從性,從而保障藥物療效,一直是疾病治療領(lǐng)域的需求。自1921年第一個(gè)治療肽胰島素合成以來,目前全球有80多種肽藥物獲批。GLP-1的分子量大、穿膜能力差和體內(nèi)不穩(wěn)定性等缺點(diǎn),限制其應(yīng)用。21世紀(jì)后,肽類藥物開發(fā)進(jìn)入一個(gè)新的時(shí)代,肽類藥物的開發(fā)已經(jīng)建立了包括肽類藥物的發(fā)現(xiàn)、藥物設(shè)計(jì)、肽合成、結(jié)構(gòu)修飾和活性評價(jià)在內(nèi)的完善的肽類藥物開發(fā)體系。例如利拉魯肽是一種化學(xué)合成的人GLP-1類似物,被用于治療T2DM[5]。李弘劍等[21]設(shè)計(jì)一種能與人血清白蛋白結(jié)合并釋放生物活性肽的小蛋白結(jié)合多肽,能夠明顯提高GLP-1 半衰期。

在LEADER試驗(yàn)中,隨機(jī)分組9 340例患者,平均隨訪時(shí)間為3.8年。利拉魯肽治療T2DM,其可降低CVD死亡率、心梗和中風(fēng)發(fā)病率,其可使全因死亡率和心血管導(dǎo)致的死亡率均明顯降低。索馬魯肽可每周皮下或者口服給藥,為了確保其心血管安全性的SUSTAIN-6臨床研究結(jié)果表明,與利拉魯肽類似,索馬魯肽減少心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中風(fēng)險(xiǎn),但并沒有減少心血管導(dǎo)致的死亡和非致死性心肌梗死或卒中下降所驅(qū)動的主要終點(diǎn)。與索馬魯肽一樣,度拉糖肽每周給一次藥,度拉糖肽可降低心血管死亡、心肌梗死或卒中風(fēng)險(xiǎn),對全因死亡率無影響。阿必魯肽(HARMONY試驗(yàn))也顯示是心血管方面的優(yōu)勢,阿必魯肽可減少心血管事件的發(fā)生,令人遺憾的是阿必魯肽于2018年因經(jīng)濟(jì)原因從市場退出[2]。

在患有或未患有CVD的T2DM患者中,接受艾塞那肽長效制劑治療的患者與服用安慰劑的患者之間主要不良心血管事件的發(fā)生率盡管無明顯差異,但是,艾塞那肽治療組的主要不良心血管事件報(bào)告較少,與安慰劑組相比,P值為0.06。獲批上市的GLP-1RAs均展現(xiàn)良好的心血管安全性,在心血管結(jié)局試驗(yàn)中,一些GLP-1RAs如索馬魯肽和利拉魯肽可降低主要不良心血管事件發(fā)生率,而其他GLP-1RAs如艾塞那肽、利西拉肽則表現(xiàn)出心血管安全性。然而利拉魯肽、索馬魯肽、度拉糖肽和阿必魯肽的心血管保護(hù)作用原因尚未完全闡明,這引起研究者探索GLP-1R依賴的心血管系統(tǒng)作用機(jī)制的極大興趣,可能是藥理學(xué)存在差異,也可能是研究設(shè)計(jì)差異所致[2, 14]。

雖然GLP-1RAs治療可改善體質(zhì)量、血壓和血脂等,但隨著時(shí)間的推移,在LEADER試驗(yàn)中這些參數(shù)的適度變化似乎不能完全解釋利拉魯肽減少主要不良心血管事件[14]的原因。GLP-1RAs心血管保護(hù)機(jī)制不能僅用血糖的控制來解釋,因?yàn)樘腔t蛋白降低幅度相對較小,并且UKPDS試驗(yàn)顯示,優(yōu)化高血糖通常需要一段時(shí)間才能使主要心血管結(jié)局獲益(10年以上才能減少15%心肌梗死發(fā)病率)[2]。GLP-1RAs 還具有調(diào)節(jié)血脂的作用,利拉魯肽、利西那肽和艾塞那肽周制劑可降低T2DM患者的TC、TG及LDL-C水平。肥胖和糖尿病的特征在于炎癥增加,反映出先天免疫調(diào)控紊亂。GLP-1RAs還具有抗炎作用,例如,艾塞那肽和利拉魯肽可降低CRP、TNF-α、IL-6和IL-1β水平,這可能解釋它們對心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用[2, 14]。GLP-1RAs可使動脈粥樣硬化患者主要不良心血管事件發(fā)生率降低13%,其機(jī)制可能與抗炎有關(guān)[22]。盡管激活GLP-1R降低心肌梗死、中風(fēng)和心血管性死亡的機(jī)制有待進(jìn)一步闡明,但是內(nèi)皮細(xì)胞GLP-1R在傳遞血管抗炎作用從而實(shí)現(xiàn)心臟保護(hù)方面的重要性不可否認(rèn)[14]。

4 非肽類小分子GLP-1RAs對心血管系統(tǒng)的作用

GLP-1RAs用于治療T2DM至少有16年,但是目前其仍然是二線治療藥物。多數(shù)肽類GLP-1RAs需要注射,患者的依從性差。口服索馬魯肽是臨床中第一個(gè)也是唯一的非注射劑型,但是,其生物利用度低,而且可能出現(xiàn)惡心和嘔吐等胃腸道癥狀的不良反應(yīng)。為促進(jìn)藥物更好吸收,口服索馬魯肽中有滲透增強(qiáng)劑,且需要禁食。為克服這些缺陷,研究人員尋找合適口服非肽類激動劑的工作從未停止過。小分子藥物生產(chǎn)成本和銷售價(jià)格低,可口服給藥并具有良好的膜穿透能力。Boc5是第一個(gè)非肽類GLP-1RAs,與另一個(gè)小分子激動劑LY3502970有類似的特征。WB4-24與Boc5類似,令人遺憾的是二者溶解性差、口服生物利用度低。盡管如此,它們肯定可用來探索非肽配體識別和激活GLP-1R的分子機(jī)制[9, 23]。

PF-06882961一種選擇性口服小分子GLP-1RAs,1期臨床研究顯示,其與肽類GLP-1RAs一樣,大劑量PF-06882961可加快心率,降低收縮壓。T2DM患者常同時(shí)患有高血壓,降低收縮壓可為T2DM患者提供額外益處[23]。LY3502970的1期臨床研究數(shù)據(jù)尚未發(fā)表,其中部分結(jié)果在2022年歐洲糖尿病研究協(xié)會年會中受到關(guān)注。從國外引入的TTP273目前已完成2期臨床試驗(yàn),國產(chǎn)SAL0112的臨床試驗(yàn)正在申報(bào)中。從對心血管有保護(hù)作用的中藥或天然產(chǎn)物中尋找小分子GLP-1RAs,或者對該類藥物進(jìn)行修飾改造得到小分子GLP-1RAs,這些都值得探索。

5 結(jié)語

糖尿病是世界上最常見的慢性病之一,糖尿病的發(fā)病率在過去20年里增加了兩倍,10個(gè)成人中幾乎就有1個(gè)罹患有糖尿病,而其中90%為T2DM。在過去幾十年里,許多降糖藥被開發(fā)用于治療T2DM,如胰島素、二甲雙胍、二肽基肽酶-4抑制劑、鈉/葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑和GLP-1RAs。盡管這些藥物取得了顯著的成功,但所有這些藥物都存在缺陷和副作用,限制了其療效和治療窗口,需要進(jìn)一步研究來全面管理T2DM,第二代GLP-1RAs已獲美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于T2DM的治療[4]。聚乙二醇洛塞那肽可顯著降低T2DM患者的血糖,其安全性類似于其他GLP-1RAs[24],長期使用貝那魯肽可減輕體質(zhì)量和減少肝脂肪變性,這表明貝那魯肽可能是治療肥胖和NASH的有效療法[25]。貝那魯肽和聚乙二醇洛塞那肽證明了中國醫(yī)藥工作者的創(chuàng)新能力,我們更期待擁有“大慶糖尿病預(yù)防研究”一樣影響力的關(guān)于GLP-1RAs對心血管影響的中國證據(jù)。

GLP-1RAs是一種相對較新的用于治療T2DM的藥物,其降糖效果明顯,且低血糖風(fēng)險(xiǎn)小,并有代謝獲益,被多個(gè)指南所關(guān)注。GLP-1RAs不僅能降低糖尿病患者的血糖,還能直接影響其他CVD危險(xiǎn)因素,如高血壓、血脂異常或肥胖等。在所有GLP-1RAs心血管結(jié)局試驗(yàn)中,這類藥物可以降低不良心血管事件、心血管死亡率和全因死亡風(fēng)險(xiǎn),盡管不同藥物有不同的影響,但沒有顯著的安全問題。即使在非糖尿病人群中,GLP-1RAs有利于心血管特征可能會擴(kuò)大其在治療CVD的用途。GLP-1RAs周制劑可提高患者依從性,可根據(jù)患者的個(gè)體情況選擇合適的周制劑。GLP-1RAs總體上具有良好的風(fēng)險(xiǎn)-效益平衡,應(yīng)該允許根據(jù)每個(gè)患者的需要選擇個(gè)性化的藥物治療,從而提高患者的生活質(zhì)量。期待口服小分子GLP-1RAs早日上市,更多患者將從口服小分子GLP-1RAs治療中受益。