豬何以成為人類器官移植的曙光？

瞻云

美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院完成了世界首例基因編輯豬肝用于人的體外肝臟灌注

1月18日，生命科學前沿領域的一個特殊消息，給2024年的開篇帶來了新的曙光。在這天，美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院正式宣布，他們成功完成了世界首例基因編輯豬肝用于人的體外肝臟灌注。

如果你不熟悉器官異種移植，可能無法感受到這一突破的重要性。2022年3月，全球首例豬心移植患者手術兩個月后死亡的新聞，傳遍了全球互聯網。

相比起豬肝異種移植，這其實已經一個非常巨大的喜訊—豬心已經可以在活人身上進行嘗試，但在肝臟異種移植方面，科學家能做到的，僅僅是體外肝臟灌注，而且用的還是基因編輯過的豬肝，甚至是用在已經腦死亡的人身上進行實驗。

既然這樣，為什么還說這一次的突破，會帶來新的曙光呢？根本原因在于，豬肝異種移植，遠遠比心臟異種移植難得多。

器官移植的圣杯

人的心、肺、腎等器官，都是非常單純的，它們的功能都比較專一。肝臟則是一個功能非常復雜的器官，涉及非常多復雜的生化反應。

它不僅通過膽囊釋放膽汁來發揮消化功能，還是人體三大營養物質的轉化器官：攝入過多蛋白質，肝臟會去掉氨基酸中的氨基，轉化成脂肪和糖分；相反，攝入糖分和脂肪過多時，則會在經歷一系列代謝后，加入氨基轉化成氨基酸；肝臟還會儲存脂肪和糖原，為人體儲備能量。

人體在進行代謝的過程中，會產生大量代謝廢物，尤其是含氮物質，對人體具有毒害作用。肝臟則發揮起核心的廢物代謝功能，會把這些含氮物質轉化成尿素和尿酸，再由腎臟排出體外。當人攝入有毒有害物質，肝臟還會發揮解毒作用，氧化分解毒理成分。

肝臟甚至還具有一定的造血功能，可以合成凝血因子、抗凝因子，儲存脂溶性維生素，同時發揮調節人體激素的功能。

總之，肝臟是人體內功能最為復雜的器官。

要用機器復刻這些生化反應，甚至遠遠比解決豬肝臟的直接移植難得多。

如果是人與人之間的同種移植，功能都是相同的。和其他器官一樣，主要解決了排異問題，就有了移植的可行性，但異種移植就必須解決以上的所有問題。

正是因為肝臟異種移植的難度如此巨大，因此它才被稱為異種移植領域的圣杯。如果未來有誰拿下了它，也就意味著，人類可能已經攻克了所有的器官異種移植。

生命科學前沿領域之所以在器官異種移植方向投入如此大的研究力度，根本原因還是，全人類都面臨著巨大的器官移植缺口。迄今為止，任何成功的器官移植手術，器官都是來源于另外一個獨立個體的人類。

除了腎臟，或肝臟這樣有著恢復能力的，絕大多數捐獻的器官都源于意外身亡者，且在親屬同意后才能達成捐獻。

這樣的供源邏輯，決定了這個缺口是十分非常巨大的。

據世界衛生組織統計，全球每年需要器官移植的人數約有200萬人，可供應的器官僅僅只有10萬左右，器官供應缺口達到驚人的95%。在肝臟移植方面，美國有著1.7萬人在等待肝臟供體，中國則是1.5萬左右。無論美國還是中國，都只有很少人最終有機會接受肝臟移植。

器官的緊缺，迫使醫學界不得不把目光投向豬。

如何延長生命？

然而，肝臟異種移植領域面臨著空前的難度。研究人員考慮的，并不是如何取下肝臟異種移植的“圣杯”，而是如何先一步步地延長患者的生命。

肝功能的衰竭并不是突然發生的，而是一個循序漸進的過程。要延長患者的壽命，除了尋找肝源供給的新途徑，如器官再生等技術外，還可以想方法促進肝細胞再生，以及用其他一些辦法，暫時性替代衰竭的肝臟。

體外肝臟灌注，正是一種暫時替代衰竭肝臟，發揮相關生理作用的技術。那么，這種技術是如何發展的，醫學界都做過哪些努力？

它的原理其實和腎透析非常接近。區別在于，腎透析所用的透析器，本質上是一種人工腎臟，而體外肝臟灌注用的是另外一顆肝臟，來源于同種或異種。

之所以有這樣的差異，是因為腎臟對血液進行過濾時，腎小球上的濾過膜本質上是由毛細血管壁構成的一種半透膜，從而能對血液成分起到選擇性過濾的作用—對于半透膜技術，人類已經掌握得非常成熟，因此在那些腎衰竭人群的體內，透析器可以直接發揮體外腎臟的作用。

另外，雖然也有肝透析技術，但其主要是用于病毒性肝炎等疾病的治療，并不具備相關的肝功能。

由于肝臟功能非常復雜，涉及眾多的生化反應，要用機器復刻這些生化反應，甚至遠遠比解決豬肝臟的直接移植難得多，根本不是現今人類技術所能替代的。不過，通過相應的設備，是可以延長全肝在體外的存活時間。

因為人源肝臟供應的緊缺，體外肝臟灌注技術天然更適合異種肝臟。通過這個技術，異種肝臟可以輔助處理患者血液，替代自體衰竭肝臟的生化功能，從而改善生理情況，延續生命。

肝臟體外灌注最早可追溯到100多年前的19世紀，不過早期主要是用來研究肝臟代謝。一直到1958年，科學家通過對狗進行同種體外肝臟灌注實驗，發現狗體內的血氨水平明顯降低，這才開啟了肝臟灌注技術發展的大門。

隨后幾年，無論肝病晚期的人，還是異種的狒狒、牛、狗、豬，都進行了大量的體外肝臟灌注實驗，但這些實驗的結果并不理想。

1965年，研究人員在患有急性肝功能衰竭的豬和人中測試了幾種灌注回路，有了一定的初步成果。隨后，從1965年到2000年長達30多年的時間里，相關研究人員總共進行了141次的離體豬肝灌注，用于治療87名臨床狀況不佳的肝衰竭患者。

這些研究的最終結果顯示，大多數患者的肝昏迷癥狀有所緩解，體內生化狀況有所改善，甚至有三名患者完全康復，一些患者的生存期得到延長。當然，絕大多數的患者都出現了心肺、血液方面的排異和并發癥，有三名患者最終死亡。

盡管這些實驗并沒有對照，結果可能存在一定的偶然性，但至少證明了兩件事情：首先，肝臟體外灌注的確是一個行之有效的方法；其次，強烈的排異反應是一個必須解決的難題—只有做到能長期穩定灌注，才能像透析對腎的幫助那樣，為衰竭的肝臟提供生理支持。

排異問題，是一個非常大的挑戰。人和豬的基因至少有著長達8000萬年的親緣差距，基因差異達到17%，是人與黑猩猩差異的17倍，僅僅豬肝中，就有著超過100種蛋白質與人存在差異。

人與豬間的異種移植排異反應，往往比人與人之間嚴重很多。尤其超急性排斥反應，極其快速、暴力，會直接導致全身炎癥反應綜合征，患者可在術后幾分鐘到一個小時內死亡。

雖然20世紀末的研究，已經通過去除抗體、抑制/破壞抗原等多種方法，來盡可能降低排異，然而這依舊無法根本性地解決問題。直到進入21世紀，基因技術的快速發展，才讓肝臟體外灌注有了全新的發展機遇。

就像解決豬心的排異反應那樣，這一次，賓夕法尼亞大學也是通過基因編輯，敲出豬的相關基因，插入人的相關基因，來解決排異問題。他們總共編輯了69處基因，其中3種豬特有的聚糖抗原相關基因被敲出，插入的人源基因則是與炎癥、凝血、細胞凋亡相關的7個基因。

另外59處編輯的，則是豬逆轉錄病毒基因。之所以要重點編輯這些基因，是因為內源性病毒可能導致致命感染，感染的同時也會導致器官排斥。

研究結果顯示，使用基因編輯過的豬肝臟進行長達72小時的灌注，腦死亡者的生命體征都一直維持在非常穩定的狀態。這意味著，豬肝在一定時間范圍內，成功替代人肝發揮了作用。

只有做到能長期穩定灌注，才能為衰竭的肝臟提供生理支持。

黑猩猩性成熟的時間也需要10年左右

如果這些豬肝體外灌注未來成功用在肝衰竭患者身上，也能穩定發揮功能，那無論是延長生命，還是等待移植機會方面，都會非常有幫助。

隨著技術不斷發展，相信未來某一天，完全的豬肝移植也能真正的運用在人的身上。

為什么偏偏是豬？

但我們不禁要問，為什么偏偏是豬成了人類器官移植的未來？

提起異種器官移植，很多人可能會首先想到與我們親緣各系最近的黑猩猩，哪怕再其次一點，也應該是獼猴、狒狒這樣的猴科動物，而不是親緣關系非常遠的豬—至少親緣關系更近，免疫排異反應發生概率也會更低，癥狀也會更輕。

其實，醫學界最開始也的確考慮過黑猩猩，它們不僅和人類有著最近的親緣關系，體型和器官大小也相近，甚至血型也匹配，從生理上的確非常適合。

然而很快大家就意識到，他們忽略了一個非常嚴重的問題。

因為人類活動，黑猩猩其實已經是一種瀕危動物。相對比起人類的龐大規模，它們的種群數量顯得捉襟見肘，全球數量大約20萬只，甚至只有人類200萬器官移植缺口的零頭。

除此之外，黑猩猩和人類一樣，是一種生長十分緩慢的動物，雖然它們性成熟的時間比人類稍短，但足足也需要10年左右。

以上這些原因，使得黑猩猩沒有條件作為人類器官的供體，必須選擇其他物種替代。雖然研究者也拿狒狒嘗試過，但由于它們的器官過小，具有O型的罕見血，6年的生育期也相對較長，而且種群數量同樣不大，同樣使它們不合適成為人類的器官供體。

最終，研究者把目光放在了豬的身上。雖然豬的親緣關系和人比較遠，但相比起另外一些物種，依舊有著相對較近的系統發育關系，具備作為器官供體的生理條件。雖然較遠的親緣關系，意味著更高免疫排斥風險，但同時也降低了大多數共患基因疾病的風險；相反，如果使用靈長類的器官，則因有著更多共患疾病，會增加疾病傳播風險。

豬器官的大小比較適中，即便某些器官可能比人類略大，但比起其余動物，已經有著非常高的匹配度，可通過手術最終完成對接。除此之外，豬還具有妊娠期相對較短、產仔數較大、易于繁殖、容易獲得、價格低廉，以及適用基因編輯工具CRISPR等一系列的優點。

這些綜合優點，是其他任何一種大型動物都無法比擬的。因此，豬最終成為目前人類最合適的異種器官來源。

豬這種動物，本來就與我們人類有著非常深厚的淵源，或許未來某一天，這種淵源將在我們很多人的身體里，繼續延續。

（作者系生命科學科普作家）

責任編輯吳陽煜 wyy@nfcmag.com