更年期高血壓發(fā)病機(jī)制與治療的研究進(jìn)展

宗澤 金鉉順 元奎昌

(延邊大學(xué)附屬醫(yī)院,吉林 延吉 133000)

更年期高血壓通常又稱為圍絕經(jīng)期高血壓,是由卵巢功能減退引起的一系列內(nèi)分泌代謝紊亂表現(xiàn),由于高血壓的變化常伴有更年期的典型表現(xiàn),因此常用更年期高血壓這一命名。大量研究調(diào)查發(fā)現(xiàn),相比于同齡絕經(jīng)前女性,男性患心血管疾病(CV)更為常見(jiàn),然而絕經(jīng)后婦女的血壓增高和隨之而來(lái)的心血管事件明顯增加,甚至超過(guò)同齡男性,即使矯正其他已知的CV危險(xiǎn)因素,絕經(jīng)后患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加1倍〔1〕。關(guān)于絕經(jīng)后高血壓的發(fā)病機(jī)制,目前研究最為廣泛的是雌激素缺乏對(duì)血壓的影響,認(rèn)為內(nèi)源性雌激素對(duì)血管的保護(hù)起到關(guān)鍵性的作用,考慮到衰老和其他眾多因素對(duì)心血管系統(tǒng)的影響,確定雌激素在高血壓發(fā)病和進(jìn)展中的作用是復(fù)雜的,具體機(jī)制尚不清楚〔2〕。近幾年研究的聯(lián)合運(yùn)動(dòng)和代謝綜合征等對(duì)絕經(jīng)后血壓的具體影響也是不明確的。高血壓是人類疾病中的常見(jiàn)病和多發(fā)病,貫穿并影響女性生命中的各個(gè)階段,特別是絕經(jīng)后患病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加,并且比男性更容易出現(xiàn)心力衰竭(HF)、動(dòng)脈硬化增加、慢性腎臟病(CKD)等不良的病理生理后果,極大地影響著絕經(jīng)后婦女的生活質(zhì)量和加劇醫(yī)療資源消耗,已經(jīng)發(fā)展成為全球范圍內(nèi)日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)〔3,4〕。隨著全球人口老齡化加劇和婦女比男性的預(yù)期壽命更長(zhǎng),對(duì)絕經(jīng)后婦女進(jìn)行早期高血壓診斷和治療對(duì)于減輕CV的額外負(fù)擔(dān)和減少潛在致命的并發(fā)癥具有非常重要的意義。本文對(duì)目前更年期高血壓的病因、發(fā)病機(jī)制和治療進(jìn)行綜述。

1 更年期高血壓的臨床特點(diǎn)

①血壓升高以收縮壓為主,舒張壓不升高或升高不明顯;②血壓升高呈陣發(fā)性,且血壓波動(dòng)范圍較大;③靜息血壓升高明顯,脈壓差增大;④血壓控制情況欠佳;靜息時(shí)心率偏快;⑤常伴有潮熱、心悸、頭暈等代謝綜合征(MS)的表現(xiàn)〔4〕。

2 更年期高血壓發(fā)病機(jī)制

2.1雌激素減少 雌激素是目前研究較為廣泛的,可能通過(guò)如下機(jī)制影響血壓:①直接作用:雌激素可以通過(guò)一氧化氮-環(huán)鳥苷一磷酸(NO-cGMP)通路導(dǎo)致Ca2+外流增加及ATP敏感性鉀通道(KATP)、鈣激活鉀離子通道(KCA)通道受阻引起快速血管舒張反應(yīng)。②抗氧化應(yīng)激作用:炎癥在高血壓的起病和維持中發(fā)揮重要作用,氧化應(yīng)激可以導(dǎo)致活性氧(ROS)的產(chǎn)生,從而引起血管收縮與高血壓的發(fā)生,內(nèi)源性雌激素是一種有效的抗氧化劑,可以調(diào)節(jié)促氧化物酶和抗氧化酶的表達(dá)及其活性,從而抑制活性氧的產(chǎn)生〔5〕。③影響內(nèi)皮細(xì)胞功能:雌激素可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞NO合酶(NOS)mRNA的表達(dá)和促進(jìn)NO合成;使前列腺環(huán)素(PGI2)的生成增加,刺激腺苷酸環(huán)化酶(AC)增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷腺苷(cAMP)含量,從而介導(dǎo)血管的擴(kuò)張;雌激素還可以減少內(nèi)皮素和血管緊張素(Ang)Ⅱ等血管收縮素生成發(fā)揮對(duì)心腦血管及腎臟的保護(hù)作用〔6,7〕。④抑制腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng)活性和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活:雌激素通過(guò)下調(diào)AngⅡ受體(ATI)的蛋白表達(dá),抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)使AngⅠ轉(zhuǎn)化為AngⅡ,同時(shí)抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活從而發(fā)揮擴(kuò)張血管降低血壓的作用。⑤其他作用:雌激素通過(guò)抑制纖維化基因,減少纖維化作用,抑制血管重塑而影響血壓〔8〕。因此,內(nèi)源性雌激素不足是絕經(jīng)后高血壓發(fā)病重要的因素。

2.2氧化應(yīng)激增強(qiáng) 氧化應(yīng)激是指機(jī)體受到外界各種有害刺激時(shí),ROS的產(chǎn)生過(guò)度,ROS是機(jī)體正常氧代謝的副產(chǎn)物,具有較強(qiáng)的氧化性,氧化和抗氧化系統(tǒng)平衡被打破,從而引起組織的損傷。研究發(fā)現(xiàn),ROS可以通過(guò)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、參與血管平滑肌細(xì)胞收縮、引起脂質(zhì)過(guò)氧化和蛋白質(zhì)氧化、損傷線粒體DNA及調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的活性參與并促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的形成和高血壓的發(fā)生。

氧化應(yīng)激對(duì)絕經(jīng)后大鼠鹽敏性高血壓的影響實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激不是導(dǎo)致絕經(jīng)后大鼠鹽敏性高血壓發(fā)生的獨(dú)立因子,但起到一定的作用。由此可以推測(cè)氧化應(yīng)激在機(jī)體發(fā)生AS和高血壓的某個(gè)過(guò)程中發(fā)揮促進(jìn)作用,本身引起高血壓的作用可能較小〔9〕。高血壓和氧化應(yīng)激和之間的聯(lián)系在多種高血壓動(dòng)物模型中都有闡述,但在人類更年期高血壓發(fā)病的過(guò)程中具體仍是不清的〔10〕。

2.3MS發(fā)生率升高 MS是指人體內(nèi)碳水化合物、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)等物質(zhì)代謝發(fā)生紊亂的一種病理狀態(tài),常表現(xiàn)為胰島素抵抗、血脂異常和高血壓,相比與更年期前,MS在更年期后更為普遍,大量研究數(shù)據(jù)表明,MS確實(shí)可以增加CV風(fēng)險(xiǎn),近幾年血糖代謝紊亂、血脂異常與高血壓發(fā)病的內(nèi)在聯(lián)系已得到初步研究,多種因素加重并促進(jìn)高血壓的發(fā)病。肥胖是MS的典型表現(xiàn),女性絕經(jīng)后更容易發(fā)生肥胖,肥胖又是MS的主要始發(fā)因素,肥胖患者血管內(nèi)容易有伴有脂質(zhì)的沉積,影響血管壁的通透性與彈性,肥胖還常伴隨交感神經(jīng)活性的增加,特別是在腎臟,可引起腎素釋放增加,進(jìn)而導(dǎo)致高血壓的發(fā)生,控制肥胖可能成為控制絕經(jīng)后高血壓的重要途徑,目前更年期婦女容易發(fā)生肥胖的機(jī)制尚不清楚,研究也較少〔11〕。

2.4過(guò)早絕經(jīng)對(duì)絕經(jīng)后高血壓的影響 絕經(jīng)年齡與高血壓發(fā)病之間的關(guān)系尚未明確,各研究結(jié)果存有差異。以往流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),自然更年期年齡提前與CV、腎臟疾病、糖尿病(DM)及其死亡風(fēng)險(xiǎn)有關(guān),可增加其患病的風(fēng)險(xiǎn),較早進(jìn)入更年期(<45歲)比絕經(jīng)年齡為>45歲的女性患動(dòng)脈高血壓的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加〔12,13〕。從2008～2013年韓國(guó)國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)高血壓的狀態(tài)和高血壓的早期診斷與絕經(jīng)年齡具有明顯的相關(guān)性〔14〕。絕經(jīng)開始被認(rèn)為是女性CV發(fā)病與死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立標(biāo)志。絕經(jīng)早期與血壓水平的高低無(wú)明顯關(guān)系,反而絕經(jīng)后期與不良收縮壓水平相關(guān),脫氧核苷酸損傷修復(fù)途徑可能是其潛在發(fā)生機(jī)制。遺傳在自然更年期的年齡早晚中起著重要作用,遺傳與環(huán)境因素的相互作用可能加速卵巢的衰老,吸煙和血管老化和Ⅰ型糖尿病微血管并發(fā)癥會(huì)加速卵巢的衰老;大量研究實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),凝血因子Ⅴ、亞甲基四氫葉酸還原酶和載脂蛋白E的表達(dá)可能與絕經(jīng)年齡提前有密切關(guān)系;絕經(jīng)期腦卒中與過(guò)早絕經(jīng)也有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)〔15〕。未來(lái)研究應(yīng)進(jìn)一步明確絕經(jīng)過(guò)早與高血壓發(fā)病之前是否相關(guān),通過(guò)各種方式早期評(píng)估絕經(jīng)年齡,提高結(jié)果的準(zhǔn)確性。

2.5G蛋白耦聯(lián)雌激素受體(GPER)、睪酮對(duì)絕經(jīng)后高血壓的作用 GPER是一種跨膜蛋白,其表達(dá)水平與高血壓相關(guān),研究發(fā)現(xiàn)GPER對(duì)于抑制絕經(jīng)后婦女血壓升高具有保護(hù)作用,GPER在心血管系統(tǒng)廣泛表達(dá),選擇性激活GPER可以擴(kuò)張血管,降低血壓,并且可以抑制血管平滑肌細(xì)胞分化,以維持正常血壓,但GPER是否與高血壓相關(guān),是否是絕經(jīng)后高血壓發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,目前尚不清楚〔16〕。研究表明,雄激素可以通過(guò)調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙,在絕經(jīng)后婦女高血壓和繼發(fā)靶器官功能損害中起一定作用,具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究〔17〕。

2.6其他機(jī)制 通過(guò)建立更年期模型進(jìn)行試驗(yàn),已經(jīng)證明在絕經(jīng)前和圍絕經(jīng)期的女性對(duì)于AngⅡ誘導(dǎo)的血壓升高有保護(hù)作用,對(duì)T細(xì)胞依賴性免疫激活具有抵抗作用,而絕經(jīng)后女性對(duì)AngⅡ更為敏感,血壓升高較為顯著,在絕經(jīng)過(guò)渡期進(jìn)行激素替代療法可以預(yù)防或減少絕經(jīng)后高血壓的發(fā)生,基于此對(duì)絕經(jīng)前和絕經(jīng)后女性T細(xì)胞特異性途徑進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)研究,初步得到了AngⅡ與絕經(jīng)后高血壓發(fā)病的可能關(guān)系及作用的分子靶點(diǎn),通過(guò)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)、裸蛋白(TLN)1、Kruppel因子(KLF)14和Zeste同源物增強(qiáng)子(EZH)1等潛在調(diào)節(jié)因子使T細(xì)胞途徑失調(diào),進(jìn)而使T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)及高血壓發(fā)病嚴(yán)重程度顯著增加,抑制這些分子途徑中作用靶點(diǎn)或許成為抑制絕經(jīng)后高血壓發(fā)病及嚴(yán)重程度增加的有效手段〔18〕。也有研究發(fā)現(xiàn),炎癥反應(yīng)在高血壓發(fā)病過(guò)程中起到重要作用,具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究〔19〕。

3 更年期高血壓的治療

3.1激素替代療法(HRT) 更年期是CV發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素,主要原因是由于雌激素缺乏對(duì)心血管的正常功能和代謝產(chǎn)生不利影響,以往研究觀察和隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明,HRT從婦女絕經(jīng)后不久開始使用,對(duì)心血管帶來(lái)的益處通常大于風(fēng)險(xiǎn),這樣的建議在多個(gè)指南中已敘述〔20〕。HRT包括單純雌激素治療及雌激素、孕激素聯(lián)合治療,重要的一點(diǎn)是,雌激素在血管中所發(fā)揮的作用取決于血管本身的狀態(tài),它對(duì)正常血管具有保護(hù)作用,對(duì)已經(jīng)發(fā)生動(dòng)脈硬化的血管無(wú)影響甚至?xí)a(chǎn)生有害影響,甚至可導(dǎo)致斑塊穩(wěn)定性降低,促進(jìn)血栓形成。目前,HRT的利與弊依然是研究的焦點(diǎn),多個(gè)研究隨訪發(fā)現(xiàn)HRT不僅沒(méi)有對(duì)CV的預(yù)防和治療起到保護(hù)作用,也沒(méi)有降低其死亡率,特別對(duì)于那些合并有一種或多種慢性疾病的患者,可能會(huì)打破風(fēng)險(xiǎn)-收益的平衡,反而使靜脈血栓栓塞、肺栓塞和腦卒中風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。2017年北美更年期協(xié)會(huì)(NAMS)指出激素治療的風(fēng)險(xiǎn)取決于激素的類型、劑量、用藥時(shí)間、給藥途徑及是否使用孕激素,治療應(yīng)當(dāng)個(gè)體化,以確定最合適的激素類型、劑量、配方等,用現(xiàn)有的最佳證據(jù)達(dá)到最大化收益和最小化風(fēng)險(xiǎn)〔21〕。研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮應(yīng)用雌激素要比口服雌激素靜脈血栓栓塞和腦卒中事件發(fā)生概率小。孕激素對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)也有不同的影響,補(bǔ)充小劑量黃體酮已經(jīng)被證明能拮抗醛固酮的作用,從而引起利尿與降低血壓〔6〕。孕激素亦引起血脂異常,并可能引起腹脹、頭痛等癥狀。對(duì)于HRT的風(fēng)險(xiǎn)和收益需要進(jìn)一步去探討,用藥方式、途徑、劑量包括聯(lián)合用藥等需要進(jìn)一步去研究,包括用藥的有效性和安全性,最大效益使心血管系統(tǒng)獲益,更好的指導(dǎo)臨床實(shí)踐中的不確定問(wèn)題。

3.2有氧和阻力運(yùn)動(dòng)(CRAE) 預(yù)防和治療高血壓的非藥物治療中,運(yùn)動(dòng)特別是CRAE對(duì)血壓變化具有較明顯的效果,是非藥物治療絕經(jīng)后高血壓的基礎(chǔ)治療。有氧運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)降低交感神經(jīng)張力、抑制氧化應(yīng)激和炎癥,改善內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)NO生成,增加血管舒張,降低血管阻力,抵抗訓(xùn)練可能對(duì)絕經(jīng)相關(guān)的疾病產(chǎn)生積極影響〔22〕。在對(duì)卵巢切除術(shù)誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性高血壓模型進(jìn)行有氧和阻力訓(xùn)練結(jié)合的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),運(yùn)動(dòng)可以改善平均動(dòng)脈壓和心血管自主控制,也可以降低亞硝酸鹽/硝酸鹽、內(nèi)皮素(EF)-1等動(dòng)脈硬化、血壓和心血管風(fēng)險(xiǎn)的血液標(biāo)記物的水平〔23,24〕。通過(guò)對(duì)比經(jīng)過(guò)1年的CRAE訓(xùn)練的絕經(jīng)后婦女和靜坐的同齡婦女之間在血管功能、身體素質(zhì)、體質(zhì)量和血脂等方面的差異,發(fā)現(xiàn)習(xí)慣性CRAE訓(xùn)練對(duì)絕經(jīng)后婦女特別有益,不但可以減輕體質(zhì)量,改善血脂,在提高整體身體素質(zhì)的同時(shí),也可能降低動(dòng)脈粥樣硬化和CV發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)〔25〕。由此推測(cè)聯(lián)合CRAE可以改善絕經(jīng)后婦女改善血壓反應(yīng),并可能降低心血管事件的發(fā)生率和降低死亡率〔26,27〕。

3.3健康感知、生活方式及社會(huì)因素 許多處于更年期的婦女會(huì)出現(xiàn)典型血管舒縮癥狀(VMS),如潮熱、心悸、抑郁、焦慮和恐慌發(fā)作,并與不利的心血管風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)有關(guān),改善這些更年期癥狀可能對(duì)控制高血壓的發(fā)生有積極作用,調(diào)查發(fā)現(xiàn)那些已婚女性、受到高等教育的女性和擁有一個(gè)有利的職業(yè)環(huán)境的女性,她們的更年期癥狀并不明顯或強(qiáng)烈,相比于那些經(jīng)濟(jì)狀況較差,不從事任何職業(yè)或長(zhǎng)期獨(dú)居的更年期女性在心理領(lǐng)域則表現(xiàn)不佳,更年期癥狀較為突出〔28,29〕。充分?jǐn)?shù)據(jù)表明壓力會(huì)加重更年期的癥狀,也有一些數(shù)據(jù)表明支持可以緩解這些癥狀,但是,對(duì)更年期癥狀進(jìn)行支持性治療的作用尚未得到證實(shí)〔29〕。社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素并不是高血壓發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,大多通過(guò)影響行為因素,也就是人們的日常生活方式來(lái)影響高血壓,包括了人際關(guān)系,心理狀態(tài)等,在社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展變化迅速的當(dāng)代,對(duì)于社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素的重視是應(yīng)對(duì)高血壓等CV所必需的。女性高血壓往往未及時(shí)診斷或控制不充分,特別在絕經(jīng)后心血管風(fēng)險(xiǎn)增加時(shí),從而出現(xiàn)一系列相關(guān)的不良后果。因此,及時(shí)的診斷,充分的藥物治療,生活狀態(tài)的改善,認(rèn)知功能的提高、社會(huì)壓力的減輕和得到更多社會(huì)支持可能對(duì)控制絕經(jīng)后高血壓起到較大的作用。

綜上,女性絕經(jīng)前后血壓存在較為明顯的變化,而與絕經(jīng)后高血壓相關(guān)的靶器官功能損害是絕經(jīng)后女性死亡的重要危險(xiǎn)因素,減少高血壓發(fā)病率、患病率與死亡率的有效出路在于預(yù)防,采取一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防的最終目標(biāo)是降低不良臨床事件的發(fā)病率和死亡率。首先要繼續(xù)努力篩查和識(shí)別患者,從生命的早期就應(yīng)開始,提高患者和醫(yī)生的認(rèn)識(shí),圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女應(yīng)當(dāng)定期由初級(jí)保健醫(yī)生和婦產(chǎn)醫(yī)生評(píng)估心血管危險(xiǎn)因素,改變生活方式,如戒煙,建立一個(gè)富含水果和蔬菜、低脂、低鹽的飲食習(xí)慣,聯(lián)合CRAE,控制體質(zhì)量,必要時(shí)開始藥物治療。雌激素的作用是目前研究最多的,但明確的作用機(jī)制目前尚不清楚;過(guò)早的絕經(jīng)與CV、糖尿病等相關(guān),但尚未確定絕經(jīng)年齡改變與高血壓之間的關(guān)系,補(bǔ)充維生素E等抗氧化劑是否可以通過(guò)抑制氧化應(yīng)激而降低血壓也尚不清楚。MS可能引起CV增加,血糖代謝紊亂、血脂異常、肥胖在絕經(jīng)后婦女比絕經(jīng)期婦女更為常見(jiàn),研究更年期肥胖的發(fā)生機(jī)制對(duì)控制MS及高血壓的發(fā)生具有重要意義。伴隨科技進(jìn)一步發(fā)展,未來(lái)研究可以更傾向于高血壓發(fā)病分子機(jī)制的研究,闡明更多作用機(jī)制,發(fā)現(xiàn)更有效的作用靶點(diǎn),促進(jìn)或指導(dǎo)更有效、更合理地選擇高血壓控制方法。