外周血炎性復合指標在急性胰腺炎預后預測中的應用進展

陳宗強，張園園，陳麗莎，鄧慧敏，陳惠新，

1 廣東醫科大學，廣東湛江 524000；2 惠州市中心人民醫院

急性胰腺炎（AP）是各種病因（膽石癥、酒精、高脂血癥等）導致胰腺中各種胰酶原被提前激活，以及活化的胰酶無法短時間內清除，進而導致胰腺自身炎癥性損傷，形成局部炎癥反應，后逐步引起全身炎癥反應，鄰近臟器和其他臟器系統會不同程度上受損，其預后主要取決于胰腺局部炎癥是否繼發胰腺及胰周組織壞死并繼發感染、器官衰竭，當疾病進展成中重癥（MSAP）或重癥胰腺炎（SAP）時，病死率為20%～40%［1］。臨床上曾經提出各種評分系統（APACHE Ⅱ評分、Ranson評分、BISAP評分等）以預測AP患者的預后，但是存在評分項目多、耗時長、操作繁瑣等不足，無法滿足臨床應用需要［2］。尋找快速、簡便、客觀的血清學檢驗指標判斷AP 早期進展是目前的研究熱點。近年研究報道，血液紅細胞分布寬度（RDW）與血小板（PLT）比值（RPR）、C 反應蛋白（CRP）與白蛋白比值（CAR）、中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）、PLT 與淋巴細胞比值（PLR）、全身免疫炎癥指數（SII）、全身炎癥反應指數（SIRI）等炎癥復合指標對AP患者病情轉歸有重要預測價值。現就以上炎癥復合指標在AP 預后預測中的應用進展進行綜述，為臨床醫師對AP患者的病情做出早期判斷提供參考。

1 RPR在AP預后預測中的應用

RDW 是反映外周血紅細胞體積異質性的指標，最早應用于貧血診斷。炎癥可通過鐵代謝異常、促紅細胞生成素減少等途徑導致包括紅細胞生成、代謝和存活異常在內的紅細胞穩態嚴重失衡，使得外周血中存在大量未成熟紅細胞，未成熟紅細胞體積較大，RDW值也相應升高［3］。目前，RDW被認為是評估AP患者病情嚴重程度、預測病死率的有效指標［4-5］，其在預測SAP 患者病死率方面優于APACHEⅡ評分和SOFA 評分［6］。另外，當機體處于炎癥狀態時，大量炎癥因子進入血液循環后損傷血管內皮，炎癥細胞向組織遷移，通過抑制血栓調節蛋白降解、促使PLT黏附和聚集，同時激活凝血系統，進而形成微血管血栓，導致微循環障礙［7］，最終導致外周PLT 計數下降。因此，RPR 能夠一定程度上反映炎癥的嚴重程度。CETINKAYA 等［8］通過一項包含102 例胰腺炎患者的回顧性分析表明，RPR是AP患者死亡的獨立危險因素，并且在預測病死率方面優于RDW。在國內，有學者分析了RPR 對評估AP 病情嚴重程度價值，結果顯示在預測SAP方面，RPR的鑒別能力高于RDW、PLT 單個指標，并與Ranson 評分、BISAP 評分有可比性［9-10］。RPR 將炎癥狀態下紅細胞穩態失衡與凝血系統異常相結合，相較于單一指標更能體現AP病理生理機制；且該指標可從入院外周血常規中通過簡單計算獲得，有利于臨床醫師及時判斷病情，及早干預。但RPR 對AP 預后預測價值的研究相對較少，且多為回顧性研究，需要進行更多高質量研究提供更具有說服力的證據，增加研究結果的可靠性和推廣性。

2 CAR 在AP預后預測中的應用

CRP 是一種由肝臟合成的急性炎癥反應期蛋白，當機體存在感染或炎癥時，其濃度可迅速增加1 000倍。CRP升高水平會隨感染的嚴重程度不同而變化，在炎癥或感染控制時，其水平迅速降低［11］。因此，CRP已廣泛應用于反映炎癥或感染嚴重程度，對臨床診療工作具有重大意義。當CRP 大于150 mg/dL 時AP 發展為SAP 的可能性較大［12］，但在不同的炎癥相關性疾病中CRP 普遍升高，導致其特異性較差。白蛋白是由肝臟合成的血漿蛋白，在維持血漿膠體滲透壓、物質結合和轉運、抗氧化、減少炎癥損傷及免疫調節等方面具有重要作用［13］。有研究［14-15］表明，白蛋白水平是評估胰腺炎嚴重程度、持續性器官衰竭和病死率的有效生物標志物。WANG 等［16］研究表明，胰腺炎患者的高 CRP 水平和低白蛋白水平與AP患者病死率存在相關性，進一步支持CAR 在預測胰腺炎預后方面的效用。近年，國內外研究［17-19］已經證明CAR 在評估胰腺炎嚴重程度、病死率和器官衰竭方面有重要價值。KAPLAN 等［17］研究指出，CAR 每增加一個單位，胰腺炎患者死亡風險就會增加1.52倍。CAR可能有助于更全面地評估胰腺炎患者的炎癥狀態和機體損害嚴重程度，幫助臨床醫師預測患者的疾病進展和預后，并評估治療的有效性。

3 NLR在AP預后預測中的應用

NLR 是指中性粒細胞計數和淋巴細胞計數兩者絕對值的比值。胰腺炎起病初期，炎癥產物可使骨髓內儲存的中性粒細胞大量釋放至外周血液中，在趨化因子和細胞因子的作用下，中性粒細胞集聚于胰腺組織，通過自身氧化應激作用促使炎癥級聯反應，同時通過使胰蛋白酶等異常激活，共同導致局部及全身炎癥反應，造成繼發性感染、MODS等［18-20］。淋巴細胞數量的變化主要反映了機體免疫系統在AP 中的激活程度。SAP 患者免疫系統損傷可導致淋巴細胞計數降低，這可能與Fas/Fasl過度表達、促使淋巴細胞凋亡相關［21-22］。AZAB 等［23］納入283 例患者進行分析，首次提出NLR 可用于評估AP 病情嚴重程度，并且在預測AP患者不良預后方面優于白細胞計數。劉曉寧等［24］通過一項涵蓋亞洲、歐美人群的Meta 分析表明，早期NLR 對SAP 具有較高的診斷價值，診斷優勢比為11.55（95%CI7.93～16.81），AUC 為0.84（95%CI0.81～0.87），與KONG 等［25］的Meta 分析結論相似。有研究［26］指出，AP 患者入院48 h 的NLR 在預測SAP 發生方面準確性最高，優于CRP、BUN 等單個實驗室參數以及傳統的BISAP評分。另外，NLR在預測AP患者發生器官衰竭、并發癥、病死率方面的作用也得到了證實［27-29］。有報道［30-31］稱，高NLR是高甘油三酯血癥性重癥胰腺炎（HTGP）獨立危險因素，并與AP 患者發生持續性器官衰竭（POF）的風險顯著相關，可作為HTGP 患者發生POF 的早期獨立預測因子。近年來，NLR 對胰腺炎患者預后判斷價值一直是研究熱點。NLR 反映了炎癥狀態和免疫反應的平衡，NLR值的變化更能體現炎癥的嚴重程度，數值越大提示炎癥越嚴重。雖然目前NLR 對AP 病情嚴重程度的預測作用得到了國內外學者的廣泛認可，但不可忽略的是NLR 是通過血清學指標簡單計算獲得，易受到治療藥物、血液疾病、檢驗方法及設備的影響，而且多數關于NLR 的研究為回顧性研究，研究過程可能存在偏倚。此外，其對AP預后預測閾值也不完全一致。因此，NLR 的臨床應用仍需謹慎，將NLR 與其他臨床指標和病史信息綜合考慮，才能評估患者的炎癥狀態和疾病進展。

4 PLR在AP預后預測中的應用

PLR 是指PLT 計數絕對值與淋巴細胞計數絕對值的比值，在敗血癥、腫瘤、腦卒中及風濕免疫疾病中的價值已有較多研究報道。PLR作為一種炎性復合指標，與免疫炎癥狀態密切相關，在AP 的研究中也受到關注，但PLR 單個指標對AP 預后價值仍存在一定爭議，PLR-NLR 聯合價值更大。CHO 等［31］將243例不同病因的AP患者納入研究，探討PLR、NLR對AP患者發生POF的預測價值，研究結果提示PLR只對于膽源性AP 患者發生POF 有一定的作用，AUC 0.638， 敏感性和特異性分別為70.4% 和52.3%；對于預測酒精性AP患者發生POF 并無顯著意義。然而，LIU 等［32］研究結果表明，在預測AP 患者POF 方面，PLR 對于不同病因AP 患者均有作用，甚至優于傳統的BISAP 評分，AUC 分別為0.731 和0.708。在預測病情嚴重程度方面，PLR-NLR 聯合預測價值優于NLR、PLR單個指標，甚至優于Ranson評分、BISAP 評分的預測價值。另外，有報道［33］稱PLR 是HTGP 中重癥患者的危險因素，對病情嚴重程度具有一定的預測價值。在宋小靜等［33］的研究中，相較于NLR、BISAP 評分，PLR 預測HTGP 中SAP的ROC 分析顯示PLR 對SAP 預測效果最好。但既往也有研究［34］顯示入院時PLR 在不同嚴重程度HT?GP患者中的差異無統計學意義。目前PLR 在AP患者中的研究相對較少，研究結果尚不完全一致，但PLR作為一種簡單、經濟的指標，具有快速、高效、可重復的特點，仍然具有潛在的臨床應用價值。

5 SII在AP預后預測中的應用

SII 是通過外周PLT、中性粒細胞和淋巴細胞計數計算出的綜合指標，具體為外周PLT 計數與中性粒細胞計數乘積除以淋巴細胞計數，最早由HU等［35］提出，主要應用于預測肝細胞癌術后患者預后。近年，有研究指出SII 與癌癥、心血管疾病及強直性脊柱炎等疾病的發展及預后有關。ZHANG等［36］通過對513例入住ICU的AP患者進行研究分析，根據SII分為低、中、高組，分別比較各組30 d、90 d病死率，結果顯示AP 患者高SII 與病死率增加顯著相關。LIU 等［37］研究顯示，SII值≥2 207.53的AP患者，發展為SAP 可能性更大。另外，SII對SAP 病情嚴重程度的預測能力比PLR 和NLR 更好。BIYIK 等［38］的一項包含332 例AP 患者的回顧性研究顯示， SII 是AP 患者發展至SAP、并發急性腎損傷（AKI）的獨立預測因子，且SII 能夠準確區分AP 患者中的SAP（AUC = 0.809，P＜ 0.001）和AKI 患者（AUC=0.820，P=0.001）。當胰腺發生炎癥時，PLT、中性粒細胞增殖活化，淋巴細胞凋亡，SII 綜合了上述多個生物標志物的信息，更能全面反映AP 的疾病特征。但SII在AP中的研究較少，同時，還可能受到研究設計、樣本規模和方法等因素的限制，以后需要更多前瞻性研究和薈萃分析以提供更高質量研究證據來推進SII在臨床實踐中的驗證和應用。

6 SIRI在AP預后預測中的應用

SIRI是指中性粒細胞計數與單核細胞計數的乘積，是一種用于評估全身免疫炎癥狀態的指數，類似于SII。近年有報道稱，SIRI 與腦卒中、脈管炎及癌癥等疾病相關。SILVA-VAZ 等［39］一項包含75 例膽源性AP 患者的研究發現，入院時SIRI 在不同病情嚴重程度的患者中并無統計學差異，但入院48 h SIRI 在預測AP 患者病死率和病情嚴重程度方面AUC 分別為0.915（95%CI：0.836～0.993）和0.906（95%CI：0.833～0.979），具有較高的預測價值。在評估AP 病情嚴重程度方面，以SIRI≥7.14 為截斷值時，敏感度、特異度分別為82%、87%。另外一項研究［40］結果顯示，對于膽源性胰腺炎患者，入院時SIRI和48 h SIRI 在評估病情嚴重程度和預測死亡風險方面均有很高的價值。另外，BIYIK 等［38］研究表明，SIRI可以準確地區分AP患者中的SAP（AUC=0.782，P＜0.001）和AKI 患者 （AUC=0.776，P=0.001）。目前SIRI 在AP 預后方面的研究不多，入院SIRI 對于AP預后預測價值研究結論尚不一致，可能與上述研究樣本量少，入組人群選擇以及研究類型有關。但不可否認的是，SIRI 相較于中性粒細胞計數更能綜合反映機體炎癥免疫狀態，具有獲取簡單、可重復、費用低廉等優勢，使其在臨床研究中具有潛在的應用價值。因此，有必要深入研究，進一步探討其預測價值以及臨床實用性。

綜上所述，RPR、CAR、NLR、PLR、SII、SIRI 等新型炎性復合指標可以更全面地反映AP 病理生理機制，有助于減少單個指標的局限性，從而提高AP 診斷的準確性，可以更好地預測疾病的風險和預后。但是，利用血清學指標預測AP預后的研究多為單中心、小樣本量的回顧性研究，且研究結果不完全一致，尚有爭議。今后還需要進行更多基礎研究、薈萃分析以及大樣本、前瞻性、多中心的臨床研究來進一步驗證以上炎性復合指標在AP方面的價值。